Określenie zasad i wskazań do zastosowania hormonów płciowych w zapobieganiu i leczeniu następstw ciężkiego uszkodzenia mózgu spowodowanego urazem lub niedokrwieniem jest przedmiotem wielu zakończonych i aktualnie prowadzonych prac badawczych. Rola hormonów płciowych w procesie działań naprawczych po spowodowanym urazem uszkodzeniu mózgu jest niepodważalna. Bramlett i Dietrich [1] podali, że już obecność podstawowego stężenia hormonów płciowych żeńskich ogranicza rozmiar zniszczeń mózgowia u samic po urazie. U zwierząt, które przed zadziałaniem urazu poddano chirurgicznej sterylizacji zmiany histopatologiczne mózgowia były zdecydowanie większe niż u zwierząt zdrowych, niezależnie od etapu cyklu owulacyjnego w chwili dokonania urazu.

Celem stosowania hormonów płciowych jest ograniczenie rozmiaru uszkodzeń mózgu oraz poprawa stanu neurologicznego. Zadania ochronne realizowane są przez hormony endogenne, produkowane przez jajniki oraz w obrębie mózgowia. Źródłem endogennego estradiolu jest np. testosteron. W niedokrwieniu mózgu miejscowa produkcja endogennego estradiolu ulega zwiększeniu. Przyczyną tego zjawiska jest stymulacja niedokrwieniem aktywności obecnej w tkankach mózgowia aromatazy P 450 [2]. Estrogeny endogenne swój wpływ ochronny wywierają w mechanizmie zwiększenia przepływu krwi przez mózg. Działanie neuroprotekcyjne po podaniu estrogenów egzogennych zależy od ich bezpośredniego wpływu na neurony i komórki gleju [3].

Większość badaczy jest zgodna, że estrogeny odgrywają niezwykle ważną, być może nawet kluczową rolę neuroprotekcyjną w przypadku rozmaitych chorób neurodegeneracyjnych, urazów, udarów mózgu i innych zmian niedokrwiennych w obrębie mózgowia. Gdy dokona się szczegółowego przeglądu piśmiennictwa pod względem rzeczywistej ich skuteczności, zależności tej skuteczności od momentu podania hormonu – takiej jednomyślności już nie ma. Chociaż neuroprotekcyjne właściwości estrogenów zostały potwierdzone w wielu doświadczalnych modelach niedokrwienia OUN, ich stosowanie w leczeniu przyczyn niedokrwienia pozostaje kontrowersyjne [4]. Podany egzogennie 17β-estradiol ogranicza szybkość powstawania i rozmiar udaru niedokrwiennego w korze mózgowej oraz w prążkowiu po odwracalnym zamknięciu tętnicy środkowej mózgu u szczurów obu płci. Obserwowane działanie ochronne zależy jednak od zastosowanej dawki i okresu podawania hormonu, preferując małe, fizjologiczne stężenie estradiolu w surowicy i długi okres terapii [3, 5, 6].

Podczas leczenia dorosłych kobiet po urazie mózgu ochronne działanie estrogenów ujawnia się już przy małych ich stężeniach we krwi. Po podaniu 17β-estradiolu spowolnieniu ulega postęp zmian destrukcyjnych w mózgowiu oraz apoptozy [7]. Podobnej obserwacji dokonano u chorych z rozpoznaną chorobą Alzheimera i innymi zaawansowanymi procesami neurodegeneracyjnymi: spowalniający proces chorobowy efekt estrogenów ma miejsce w następstwie złagodzenia aktywacji mikrogleju [8]. Dowiedziono również, że duże dawki estrogenów nasilają uszkodzenie mózgu w mechanizmie stymulowania działań proapoptotycznych oraz zwiększenia zależnej od receptorów NMDA (N-methyl-D-aspartate) aktywności pobudzającej. Stwierdzony efekt jest tym silniejszy, im bardziej zaawansowany jest proces starzenia się [9].

Wykazano, że estrogeny działają neuroprotekcyjnie u szczurów zarówno gdy są podane bezpośrednio przed urazem, jak i po niedokrwiennym urazie mózgu [10, 11]. Warunkiem koniecznym jest zastosowanie 17β-estradiolu w ciągu maksymalnie 3 h od urazu niedokrwiennego [11]. Odmienny pogląd wynika z kolejnych prac doświadczalnych. Wskazują one jednoznacznie, że estrogeny chronią OUN przed następstwami urazu mózgu, ale nie uczestniczą w procesach naprawczych i reparacji. Dowiedziono, że w zapobieganiu rozwoju chorób neurodegeneracyjnych u kobiet ochronne działanie estrogenów zależy od czasu rozpoczęcia terapii estrogenowej oraz stanu neurologicznego chorej w chwili rozpoczęcia terapii. Oczekiwany skutek terapeutyczny następuje tylko wtedy, gdy estrogeny podane zostaną przed dokonaniem się zmian w OUN, we wczesnym stadium menopauzy. Jeżeli pierwsze objawy kliniczne choroby Alzheimera lub choroby Parkinsona obecne są jeszcze przed rozpoczęciem terapii estrogenowej, lub od menopauzy minie więcej niż 10 lat życia, podaż hormonu pozostanie bez pozytywnego wpływu [12]. Stwierdzono, że 17β-estradiol działa neuroprotekcyjnie tylko wtedy, gdy zastosowany zostanie przed urazem. Takie postępowanie, bez względu na wielkość podanej dawki, ogranicza obszar zmian niedokrwiennych w mózgowiu o 50%. Hormon podany po zadziałaniu czynnika urazowego i/lub niedokrwieniu nie ma takiego wpływu ochronnego [13]. Na podstawie przeprowadzonych badań eksperymentalnych u szczurów płci męskiej stwierdzono też, że działanie estrogenów jest ograniczone czasem i skuteczne jedynie w zapobieganiu uszkodzeniu mózgowia. 17β-estradiol działa ochronnie, gdy podany jest z wyprzedzeniem [14].

Za brak ostatecznej skuteczności estrogenów w leczeniu różnorodnych chorób OUN, według Kality i Szymczak [15], odpowiadać może genomowy mechanizm neuroprotekcyjnego działania estrogenów. Uruchomienie tego mechanizmu trwa kilka godzin. Z tych powodów, aby działanie ochronne mogło wystąpić, estrogeny musiałyby być podane kilka godzin przed zadziałaniem uszkadzającego czynnika sprawczego.

Estrogeny egzogenne po podaniu zwiększają przepływ krwi w obszarze niedokrwienia, a więc tam gdzie bariery mózgowe przestają funkcjonować. W mechanizmie niegenomowym dochodzi do znamiennego uaktywnienia syntazy tlenku azotu w śródbłonku naczyń mózgowych oraz szlaku MAPK (Miogen Activated Protein Kinase) [16]. Podanie estrogenów egzogennych szczurom z objawami uszkodzenia mózgowia u samic stopień tego uszkodzenia nasila, u samców zaś wykazuje działanie ochronne [17]. Podaż estrogenów pozostaje bez wpływu na wielkość regionalnego przepływu krwi w niezmienionych niedokrwiennie obszarach mózgu. Estrogeny mają decydować o mniejszym ryzyku wystąpienia niedokrwiennych następstw udaru bądź urazu mózgu, a ich potencjalne naczyniowe efekty – stanowić pierwszą linię obrony przed rozwojem ciężkich i nieodwracalnych zmian w obrębie mózgowia. Takie wnioski wypływają z doświadczalnych badań eksperymentalnych wykonywanych na różnych zwierzętach. Jednakże w odniesieniu do przedstawicieli populacji ludzkiej oczekiwanego pozyty

wnego wyniku terapii estrogenowej nie ma. Stosowanie powtarzanych dawek estrogenów w celu leczenia obrzęku mózgu i innych następstw ciężkiego urazu czaszkowo-mózgowego bądź udaru mózgu prowadzić może do niekontrolowanego przekrwienia mózgu. Ostateczny – często krytyczny efekt – działania egzogennego estradiolu zależy od jego interakcji z innymi czynnikami o potencjalnie rozszerzającym wpływie na naczynia. Oprócz zwiększenia aktywności eNOS (endothelial Nitric Oxide Synthase), swój wpływ wywierają aktywacja układu c-GMP (cyclic Guanosine Monophosphate), prostacyklina, dwutlenek węgla i wiele innych [14]. Wyniki przedstawionych doniesień stanowią przesłankę do stwierdzenia, że estrogeny odgrywają ważną rolę jedynie w prewencji uszkodzenia mózgowia w następstwie urazu, a nie w leczeniu. Istnieje więc pełna analogia nieskuteczności terapii estrogenowej w leczeniu pourazowych patologii wewnątrzczaszkowych z nieskutecznością czy wręcz szkodliwością zastosowania steroidoterapii [18].

W przypadku rozważań o roli estrogenów w utrzymaniu stabilności struktur mózgowia w warunkach zdrowia i choroby występuje mnogość i różnorodność zdań i poglądów. Opinie na temat gestagenów są zdecydowanie lepsze. Zarówno doświadczalne, jak i kliniczne opracowania wskazują na jednoznacznie pozytywny efekt zastosowania progesteronu i jego pochodnych w zapobieganiu i leczeniu ciężkich patologii OUN. Maternik oraz Walczak [19, 20] w swoich pracach potwierdzili, że progesteron zapewnia ochronę przed nadmiernym przechodzeniem związków wielko- i średniocząsteczkowych przez układ barier mózgowych. Pomiędzy stężeniem progesteronu w surowicy krwi a zawartością wody w mózgu istnieje bezpośredni związek. Wykazano, że im większe stężenie progesteronu w surowicy krwi, tym mniejsza zawartość wody w mózgowiu, mniejszy jest więc obrzęk mózgu [21]. Swoje działanie ochronne w zapobieganiu i leczeniu obrzęku mózgu progesteron realizuje nie bezpośrednio, a poprzez swoją pochodną – allopregnanolon. Potwierdza to całkowitą nieskuteczność w leczeniu obrzęku mózgu promegestonu, agonisty progesteronu, który nie podlega metabolizmowi do alloprenanolonu [22].

Działanie przeciwobrzękowe gestagenów nie podlega dyskusji [23]. Zastosowanie progesteronu albo allopregnanolonu w warunkach eksperymentalnych u szczurów obu płci, w ciągu pierwszych kilku godzin od pozostającego w związku z urazem uszkodzenia mózgu i kontynuowanie tej terapii przez kolejnych kilka dni, ma pozytywne działanie na morfologię zagrożonych zniszczeniem komórek nerwowych i powrót funkcji neurologicznych, w tym wyuczonego wcześniej zachowania [22, 24]. Stabilizujące błony komórkowe i hamujące peroksydację lipidów właściwości progesteronu i jego pochodnych działają w kierunku zachowania integralności układu barier mózgowych, pomimo zaistniałego urazu, oraz zmniejszają stopień i gwałtowność rozwoju naczyniopochodnego obrzęku mózgu jeżeli do uszkodzenia układu barier dojdzie [1, 25]. Progesteron, jako związek posiadający cechy wymiatacza wolnych rodników, posiada również zdolność do ograniczania cytotoksycznego obrzęku mózgu [24]. Zmniejszenie obrzęku mózgu występuje u wszystkich zwierząt, u których podaż progesteronu ma miejsce 1 h po doświadczalnym urazie głowy. Efekt przeciwobrzękowy w kolejnych dniach trwania terapii jest coraz silniejszy. Progesteron zdolny jest do zmniejszania obrzęku mózgu nawet wtedy, gdy podaje się go z opóźnieniem. Wyniki cytowanych badań sugerują, by podaż pochodnych progesteronu u chorych z ciężkimi obrażeniami mózgowia rozpoczynać już w pierwszej dobie po urazie, a terapię kontynuować przez co najmniej kolejnych 5 dni. Taka taktyka postępowania z jednej strony ma zmniejszyć ryzyko następstw pierwszej fazy pourazowego obrzęku mózgu, ale też zapobiec wystąpieniu równie niebezpiecznej drugiej fazy obrzęku mózgu [24].

Korzystny efekt zastosowania progesteronu potwierdzono w przypadku niedokrwiennego uszkodzenie mózgowia. Alkayed i wsp. [26] podali, że zastosowany w leczeniu doświadczalnego udaru niedokrwiennego mózgowia, podobnie do estrogenów, zmniejsza rozmiar zmian w obrębie kory mózgowej. Odwrotnie do estrogenów nie wywiera żadnego pozytywnego skutku co do zmian niedokrwiennych obejmujących ośrodki podkorowe. Bardzo ważnym ich odkryciem jest stwierdzenie, że zastosowanie progesteronu nie zmienia ani wielkości, ani redystrybucji przepływu krwi przez mózg.

Zmiany destrukcyjne mózgowia spowodowane pierwotnie działającym czynnikiem uszkadzającym oraz wtórnie postępującymi zmianami degeneracyjnymi neuronów przebiegają w różnym czasie, zależnym od stężenia gestagenów. Fakt ten wydłuża u kobiet tzw. okno terapeutyczne dla neuroprotekcyjnych działań progesteronu [27]. Stanowi to kolejną zachętę do stosowania pochodnych progesteronu jako leków działających przeciwobrzękowo i ochronnie na OUN. Stężenie progesteronu i jego pochodnych w surowicy krwi i w mózgu różni się znacząco w zależności od płci, wieku, niektórych stanów fizjologicznych (cykl miesiączkowy i ciąża) i patologicznych (silny stres) [28]. Szczególnego znaczenia fakt ten nabiera u kobiet. Dla ich losów niezwykle ważne może się okazać, w którym dniu cyklu dojdzie do obrażeń mózgowia.

Działanie neuroprotekcyjne progesteronu i jego pochodnych jest sukcesywnie potwierdzane we wszystkich kolejnych opracowaniach naukowych. W przypadku publikacji dotyczących estrogenów obok artykułów je wychwalających są też bardziej wyważone oraz prezentujące zdecydowanie krytyczny pogląd. Dokonując przeglądu dostępnego zakresu publikacji można zauważyć, że szerokie działanie neuroprotekcyjne estrogenów potwierdzone zostało głównie w badaniach eksperymentalnych, przeprowadzonych przy użyciu zwierząt i modeli komórkowych. Dane pozyskane z badań wykonanych wśród populacji ludzkiej neuroprotekcji estrogenów nie potwierdzają.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Bramlett HM, Dietrich WD: Neuropathological protection after traumatic brain injury in intact female rats versus males or ovariectomised females. J Neurotrauma 2001; 18: 891-900.

2.    Gardiner SA, Morrison MF, Mozley PD, Mozley LH, Brensinger C, Bilker W, Newberg A, Battistini M: Pilot study on the effect of estrogen replacement therapy on brain dopamine transporter availability in healthy, postmenopausal women. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12: 621-630.

3.    Rusa R, Alkayed NJ, Crain BJ, Traystman RJ, Kimes AS, London ED, Klaus JA, Hurn PD: 17β-estradiol reduces stroke injury in estrogen-deficient female animals. Stroke 1999; 30: 1665-1670.

4.    McNeill AM, Zhang Ch, Stanczyk FZ, Duckles SP, Krause DN: Estrogen increases endothelial nitric oxide synthase via estrogen receptors in rat cerebral blood vessels. Effect preserved after concurrent treatment with medroxyprogesterone acetate or progesterone. Stroke 2002; 33: 1685-1691.

5.    Saleh TM, Connell BJ, Legge C, Cribb AE: Estrogen attenuates neuronal excitability in the insular cortex following middle cerebral artery occlusion. Brain Res 2004; 1018: 119-129.

6.    Toung TJK, Traystman RJ, Hurn PD: Estrogen-mediated neuroprotection after experimental stroke in male rats. Stroke 1998; 29: 1666-1670.

7.    Wise PM, Dubal DB, Rau SW, Brown CM, Suzuki S: Are estrogens protective or risk factors in brain injury and neurodegeneration ? Reevaluation after the women’s health initiative. Endocr. Rev 2005; 26: 308-312.

8.    Bruce-Keller AJ, Keeling JL, Keller JN, Huang FF, Camondola S, Mattson MP: Antiiflammatory effects of estrogen on microglial activation. Endocrinology 2000; 141: 3646-3656.

9.    Hurn PD, Brass LM: Estrogen and stroke – a balanced analysis. Stroke 2003; 34: 338-341.

10.    Rau SW, Dubal DB, Böttner M, Wise PM: Estradiol differentially regulates c-Fos after focal cerebral ischemia. J Neurosci 2003; 23: 10487-10494.

11.    Yang S-H, Shi J, Day AL, Simpkins JW: Estradiol exerts neuroprotective effects when administered after ischemic insult. Stroke 2000; 31: 745-750.

12.    Brinton RD: Impact of estrogen therapy on Alzheimer’s disease: a fork in the road? CNS Drugs 2004; 18: 405-422.

13.    Dubal DB, Kashon ML, Pettigrew LC, Ren JM, Finklestein SP, Rau SW, Wise PM: Estradiol protects against ischemic injury. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 1253-1258.

14.    McCullough LD, Alkayed NJ, Traystman RJ, Williams MJ, Hurn PD: Postischemic estrogen reduces hypoperfusion and secondary ischemia after experimental stroke. Stroke 2001; 32: 796-802.

15.    Kalita K, Szymczak S: Receptory estrogenowe w mózgu. Neurol Neurochir Pol. 2003; 37 (Suppl. 3): 63-78.

16.    Toran-Allerand CD: Estrogen and the brain: beyond ER-alpha and ER-beta. Exp Gerontol. 2004; 39: 1579-1586.

17.    Emerson CS, Headrick JP, Vink R: Estrogen improves biochemical and neurologic outcome following traumatic brain injury in males rats, but not in females. Brain Res 1993; 608: 95-100.

18.    Alderson P, Roberts I: Corticosteroids for acute traumatic brain injury. Syst Rev 2005; 1: CD 000196.

19.    Maternik Sz: Wpływ żeńskich hormonów płciowych na bariery mózgowe u królików. Rozprawa doktorska. Akademia Medyczna, Poznań 2001.

20.    Walczak A: Wpływ żeńskich hormonów płciowych na przepuszczalność bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy u królików w stanie ostrej, ciężkiej hiperkapnii. Rozprawa doktorska PAM, Szczecin 2006.

21.    Wright DW, Bauer ME, Hoffman SW, Stein DG: Serum progesterone levels are inversely related to cerebral edema after TBI in male rats. J Neurotrauma 2001; 18: 901-909.

22.    He J, Hoffman SW, Stein DG: Allopregnanolone, a progesterone metabolite, enhances behavioral recovery and decreases neuronal loss after traumatic brain injury. Restor Neurol Neurosci 2004; 22: 19-31.

23.    Roof RL, Duvdevani R, Braswell L, Stein DG: Progesterone facilitates cognitive recovery and reduces secondary neuronal loss caused by cortical contusion injury in males rats. Exp Neurol 1994; 129: 64-69.

24.    Galani R, Hoffman SW, Stein DG: Effects of the duration of progesterone treatment on the resolution of cerebral edema induced by cortical contusion in rats. Restor Neurol Neurosci 2001; 18: 161-166.

25.    Groswasser Z, Cohen M, Keren O: Female TBI patients recover better than males. Brain Inj 1998; 12: 805-808.

26.    Alkayed NJ, Murphy SJ, Traystman RJ, Hurn P: Neuroprotective effects of female gonadal steroids in reproductively senescent female rats. Stroke 2000; 31: 161-168.

27.    Kupina NC, Detloff MR, Bobrowski WF, Snyder BJ, Hall ED: Cytoskeletal protein degradation and neurodegeneration evolves differently in males and females following experimental head trauma. Exp Neurol 2003; 180: 55-73.

28.    Slot LAB, Piazza PV, Colpaert FC: Neuroactive steroids and the constraint of memory. Eur J Neurosci 1999; 11: 4081-4088.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Cezary Pakulski
Centrum Leczenia Urazów Wielonarządowych
w SPSK nr 1 w Szczecinie,
ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin
tel./fax: 91 425 3581
e-mail: cluw@sci.pam.szczecin.pl

otrzymano/received: 08.10.2010
zaakceptowano/accepted: 14.04.2011