Żaden ze środków zwiotczających stosowanych we współczesnej anestezjologii, szczególnie w anestezjologii dziecięcej, nie wywołał tylu kontrowersji co suksametonium.

Cechy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne przedstawiają suksametonium w świetle co najmniej dwuznacznym: środka z jednej strony bardzo szybko powodującego zwiotczenie mięśni poprzecznie prążkowanych, które umożliwia intubację tchawicy, co jest cechą niezwykle cenną, z drugiej zaś strony – środka potencjalnie narażającego chorego na poważne w skutkach działania niepożądane. Dla praktykującego anestezjologa ważkim zatem pozostaje pytanie: w jakich sytuacjach klinicznych suksametonium , mimo ryzyka, które niesie ze sobą jego zastosowanie, może lub powinna zostać użyte?

Obszarem anestezjologii, w którym może nastąpić potencjalizacja działań niepożądanych związanych z użyciem suksametonium jest anestezjologia dziecięca. Dzieci są bowiem szczególnie narażone na wystąpienie działań niepożądanych tego środka.

Problem zastosowania suksametonium w grupie noworodków, niemowląt i najmłodszych dzieci wynika z określonych różnic w budowie złącza nerwowo-mięśniowego w porównaniu z chorymi dorosłymi. W grupie najmłodszych chorych obserwuje się czynnościową niewydolność płytki nerwowo-mięśniowej oraz różnice w budowie postsynaptycznego receptora nikotynowego. W mięśniach płodu podjednostka ε zastąpiona jest podjednostką γ [1]. Organizm niemowląt i dzieci do lat 3 metabolizuje środki zwiotczające szybciej niż ma to miejsce u dorosłych. Środki zwiotczające należy podawać w większych dawkach, zaś ich farmakokinetyka upodabnia się do obserwowanej u dorosłych dopiero w 7. r. życia.

Zwiotczenie mięśni w praktyce klinicznej jest obecne od 1942 r. Zastosowanie wówczas tubokuraryny, po raz pierwszy podczas znieczulenia, całkowicie zmieniło sposób prowadzenia zabiegów chirurgicznych, dając nową jakość w naukach medycznych [2]. Suksametonium po raz pierwszy użyte zostało w Szwecji przez Thesleffa w 1951 r., a w Wielkiej Brytanii w 1952 r. przez Scurr i Borne’a [wg. 3]. Od tego czasu niezmiennie obecne jest w anestezjologii i intensywnej terapii, również dziecięcej, choć w literaturze coraz powszechniejsze są poglądy o jej rzekomym lecz niedokonanym zmierzchu [4]. Dodać jednak należy, iż równolegle w piśmiennictwie medycznym zachowany jest trend konserwatywny, mający na celu utrzymanie suksametonium w praktyce anestezjologicznej [5].

Suksametonium budową chemiczną i działaniem klinicznym przypomina acetylocholinę, naturalny przekaźnik złącza nerwowo-mięśniowego, działa jednak od acetylocholiny dłużej. Pobudzenie receptorów nikotynowych w początkowym okresie działania suksametonium charakteryzuje się mięśniowymi drżeniami włókienkowymi, którym można częściowo zapobiec stosując technikę prekuraryzacji, tj.: zastosowanie 10-15% intubacyjnej dawki niedepolaryzującego środka zwiotczającego, która poprzedza podanie suksametonium [6].

Suksametonium krótki czas klinicznego działania zawdzięcza hydrolitycznemu rozkładowi pod wpływem pseudocholinesterazy osoczowej, której defekt genetyczny oraz zmniejszona aktywność może spowodować przedłużone działanie środka. Aktywność pseudocholinesterazy osoczowej wyraża się tzw. liczbą dibukainową. Mniejsza aktywność pseudocholinesterazy skutkuje przedłużonym działaniem zarówno suksametonium jak i miwakurium [7].

SUKSAMETONIUM A DYNAMIKA BLOKADY NERWOWO-MIĘŚNIOWEJ

Jedną z cech  suksametonium czyniącą je wyjątkowym wśród wszystkich środków zwiotczających jest czas potrzebny do uzyskania dobrych i bardzo dobrych warunków intubacji, który w przypadku dawki 1 mg kg-1 podanej dożylnie wynosi 34±12 s licząc od momentu podania [8].

Nie bez znaczenia jest również czas klinicznego działania, konieczny do samoistnego odwrócenia bloku. Po podaniu środka w dawce 1 mg kg-1 dziewięćdziesięcioprocentowe odwrócenie blokady nerwowo-mięśniowej uzyskuje się po 8,3±3,2 min, 7,2±0,5 min i 9,1±3,0 min, odpowiednio dla mięśni krtani, przepony oraz kciuka [9].

Wymienione cechy, tj.: szybki czas wystąpienia bloku nerwowo-mięśniowego jak i najkrótszy wśród wszystkich środków zwiotczających czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, czynią suksametonium środkiem unikalnym. Cechy te czyniły je też do niedawna środkiem z wyboru w przypadkach podejrzenia „trudnych dróg oddechowych”, sytuacji nagłych i chorych z pełnym żołądkiem [10, 11] oraz uzasadniały jego obecność w algorytmach ratowniczych, w których bierze się pod uwagę intubację tchawicy [10]. Uwagę zwraca obecność suksametonium w algorytmach intubacji w stanach nagłych (RSI – Rapid Sequence Intubation) [12].

SUKSAMETONIUM A RYZYKO HIPERTERMII ZŁOŚLIWEJ

Wyjątkowość suksametonium powinna być niestety rozpatrywana równolegle z potencjalnymi działaniami niepożądanymi, które niesie ze sobą jej zastosowanie. Do działań ubocznych opisywanych podczas użycia tego środka należą miedzy innymi: bradykardia (równolegle z suksametonium należy stosować atropinę) mogąca przejść w asystolię, wywoływanie hiperkaliemii, zwiększanie ciśnienia śródgałkowego, zwłaszcza u chorych na jaskrę lub z urazem gałki ocznej oraz zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Nie powinno się używać suksametonium u oparzonych ze względu na oddziaływanie środka na błonę komórek mięśniowych i możliwość wywołania rabdomiolizy.

Do najpoważniejszych działań niepożądanych należy jednak możliwość indukowania hipertermii złośliwej, zwłaszcza u osób genetycznie predysponowanych i z obciążonym wywiadem rodzinnym [13, 14, 15, 16]. Hipertermia złośliwa należy do powikłań, które istotnie częściej występują u dzieci. Określone choroby neurologiczne, jak np.: zespół King-Denborough czy dystrofia mięśniowa Duchenna wybitnie predysponują do wystąpienia hipertemii złośliwej podczas znieczulenia z zastosowaniem suksametonium i anestetyków wziewnych [17, 18]. Inną chorobą o udowodnionym związku z hipertermią złośliwą jest miopatia wrodzona typu central core, charakteryzująca się stabilnym, niepostępującym osłabieniem siły mięśniowej kończyn. Podkreśla się jednak, że wystąpienie hipertermii w przypadku tej choroby nie jest nieuchronne [19].

Dotychczas nie uzyskano jednoznacznych danych przemawiających za pierwotnym uszkodzeniem błon komórkowych u ludzi skłonnych do odpowiedzi hipertermicznej pod wpływem anestetyków.

Większość autorów uważa, że genetycznie uwarunkowana mutacja obejmuje także receptor ryanodynowy – RYDR, stanowiący rodzaj połączenia między cewkami poprzecznymi T a zbiornikami końcowymi siateczki sarkoplazmatycznej. Receptor ten jest odpowiedzialny za wewnątrzkomórkowe uwalnianie Ca2+ w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych. Wiele danych wskazuje, że hipertermia złośliwa jest zaburzeniem heterogennym, a tym samym nie ogranicza się tylko do nieprawidłowej czynności RYDR. Wiadomo, że najważniejszym czynnikiem w patogenezie hipertermii złośliwej jest nieprawidłowa, wewnątrzkomórkowa sekwestracja jonów Ca2+, uzależniona od mutacji receptora ryanodynowego, który kontroluje kanał wapniowy.

Identyfikacja ludzi podatnych na wystąpienie reakcji hipertermicznej oparta jest na wywiadzie, testach mięśniowych, markerach DNA, badaniach enzymatycznych (stężenie CPK).

W trakcie wizyty premedykacyjnej wywiad ukierunkowany na identyfikację chorych zagrożonych wystąpieniem hipertermii złośliwej powinien obejmować występowanie tej choroby w rodzinie, niewyjaśnione zgony lub powikłania w związku z anestezją w rodzinie, choroby układu kostno-stawowego i mięśniowego u badanego i w rodzinie, podwyższenie ciepłoty ciała w bezpośrednim okresie pooperacyjnym nieznanego pochodzenia, pojawienie się ciemnego moczu po operacji i po znieczuleniu [20, 21].

Częstość występowania hipertermii złośliwej wynosi 1:10000-1:15000, choć jest trudna do oszacowania i dotyczy wszystkich ras [19]. W latach osiemdziesiątych, gdy podstawowym anestetykiem wziewnym był halotan, częstość wystąpienia hipertermii złośliwej oceniano na 1: 12000 [22].

SUKSAMETONIUM CZY ROKURONIUM W RSI U DZIECI?

Wobec dużego ryzyka indukowania hipertermii złośliwej przez suksametonium, alternatywą dla zapewnienia dobrych warunków intubacji, także w czasie szybkiej sekwencyjnej intubacji, może być rokuronium – niedepolaryzujący środek zwiotczający o budowie steroidowej. Intubacja po dożylnym podaniu rokuronium 1,2 mg kg-1 możliwa jest po 45-60 s, a więc w przedziale czasu zbliżonym zatem do tego, który gwarantuje zastosowanie suksametonium [23]. Niestety, wadą użycia tak dużej dawki rokuronium jest znacznie wydłużony czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej. Spontaniczne odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego do uzyskania TOFR (Train-Of-Four Ratio) ≥0,9 po zastosowaniu standardowej dawki rokuronium 0,6 mg kg-1 może trwać nawet 57,8 min i zwiększa się wraz z wielkością dawki rokuronium [24].

Długi czas trwania blokady nerwowo mięśniowej wywołanej rokuronium nie ma jednak znaczenia, również w przypadku „trudnych dróg oddechowych”, wobec możliwości zastosowania sugammadeksu – cyklodekstryny, specyficznego antagonisty steroidowych środków zwiotczających.

Oficjalna rejestracja sugammadeksu w krajach europejskich w 2008 r. zrewidowała wiedzę i praktykę kliniczną związaną ze zwiotczeniem mięśni [25]. Zastosowanie sugammadeksu w dawce 16 mg kg-1 bezpośrednio po dożylnym podaniu 1,2 mg kg-1 rokuronium pozwala na uzyskanie TOFR ≥0,9 po 2,9 min, a więc w czasie znacznie krótszym niż spontaniczne odwrócenie bloku wywołanego suksametonium [26]. Przy płytszym bloku nerwowo- mięśniowym (wyrażonym wartością TOF ≥2) – a więc w czasie, kiedy możliwe jest już użycie inhibitorów cholinoesterazy – dawka sugammadeksu wystarczająca do skutecznego odwrócenia blokady nerwowo-mięśniowej wynosi 2 mg kg-1, zaś czas potrzebny do uzyskania TOFR ≥0,9 w takiej sytuacji wynosi 2,1 min [27].

Pojawienie się sugammadeksu, nowego, odmiennie niż inhibitory cholinoesterazy działającego środka odwracającego blok nerwowo-mięśniowy, zrewidowało zatem dogmat, jakim wcześniej było użycie suksametonium w RSI.

W anestezjologii dziecięcej jednak skuteczność sugammadeksu w odwracaniu blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej steroidowymi środkami zwiotczającymi traci nieco na znaczeniu wobec faktu, iż preferowanymi środkami u noworodków i niemowląt spreparaty o budowie benzylizochinolowej [28], jak np. atrakurium. Pokrywa się to z praktyką ośrodka, w którym pracują autorzy niniejszego opracowania.

W ośrodkach, gdzie anestezjologia dziecięca (włączając w nią również wcześniaki, noworodki oraz niemowlęta) jest podstawą działania klinicznego, z powodzeniem stosuje się wszystkie niedepolaryzujące środki zwiotczające. W Niemczech środkiem zwiotczającym najczęściej używanym w celu intubacji tchawicy u dzieci jest miwakurium [29]. W Wielkiej Brytanii zaś, w oddziałach intensywnej terapii dziecięcej, najczęściej stosowane jest wekuronium [30].

Wobec niewydolności złącza nerwowo-mięśniowego u najmłodszych chorych, steroidowe środki zwiotczające działają dłużej; równocześnie konieczne jest zastosowanie ich w większych dawkach w tej grupie chorych. Benzochinolony metabolizowane są u niemowląt i noworodków w mechanizmie eliminacji osoczowej Hoffmana lub rozkładane przez hydrolizę. Odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego następuje w wyniku ich eliminacji a nie ich redystrybucji kinetycznej. Ponadto środki te w minimalnym stopniu poddawane są metabolizmowi wątrobowemu.

Niestety, bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego benzylizochinolonowymi środkami zwiotczającymi nie można odwrócić sugammadeksem, co praktycznie uniemożliwia ich zastosowanie w RSI. Godne zatem rozważenia w algorytmach szybkiej indukcji i intubacji u dzieci jest suksametonium, które powinno się stosować w dawce dożylnej 2 mg kg-1 u dzieci <1 r. życia, zaś >1 r. życia – w dawce 1 mg kg-1 [31].

KURCZ KRTANI

Kurcz krtani jest zdarzeniem krytycznym spotykanym w anestezjologii pediatrycznej istotnie częściej w porównaniu z chorymi dorosłymi. Moment ekstubacji dziecka jest bodaj najbardziej newralgicznym etapem znieczulenia. Udowodnionymi czynnikami ryzyka wystąpienia kurczu krtani są zakażenia dróg oddechowych, znieczulenie, które nie jest prowadzone przez anestezjologa z doświadczeniem w anestezjologii dziecięcej, znieczulenie wziewne czy też znieczulenie bez użycia środków zwiotczających. Podczas znieczulenia wziewnego z zachowanym oddechem spontanicznym usunięcie maski krtaniowej w czasie snu wiąże się z mniejszym ryzykiem kurczu krtani. W sytuacji wystąpienia kurczu krtani suksametonium zastosowane w dawce 20-30% dawki intubacyjnej jest postępowaniem z wyboru w przypadku kurczu nieustępującego po wdrożeniu tlenoterapii przez maską twarzową oraz zastosowaniu rękoczynu Esmarcha [31, 32]. Ciekawe, że w przypadku wystąpienia tego krytycznego zdarzenia, w przypadku braku obecności linii dożylnej, możliwe jest zastosowanie suksametonium domięśniowo, doszpikowo lub dojęzykowo [33].

PODSUMOWANIE

Krytyczne zdarzenia w anestezjologii, stanowiące bezpośrednie zagrożenie życia w dużej mierze związane są utrzymaniem drożności dróg oddechowych. „Trudne drogi oddechowe”, chory z pełnym żołądkiem, kurcz krtani to sytuacje, w których wciąż należy rozważyć użycie suksametonium, mimo jej potencjalnych wad.

Godnym przypomnienia jest fakt, iż aktualnie w Wielkiej Brytanii, mimo szerokiego dostępu do nowoczesnych środków zwiotczających jak i środków odwracających blok nerwowo – mięśniowy (łącznie z sugammadeksem), rozpuszczone i gotowe do użycia w suksametonium każdym momencie dostępne jest w newralgicznych oddziałach szpitalnych, takich jak oddział ratunkowy czy sala cięć cesarskich. Dostępność suksametonium w tych miejscach podyktowana jest jego unikalnymi cechami, tj. gwarancją bardzo dobrych warunków intubacji osiąganych w bardzo krótkim czasie po podaniu.

Od lat trwają poszukiwania idealnego środka zwiotczającego. W piśmiennictwie dotyczącym środków działających na złącze nerwowo-mięśniowe obecne jest określenie „niedepolaryzującego suksametonium” [3]. Sama nazwa tego idealnego środka z jednej strony przypomina o niekorzystnym mechanizmie powstawania bloku nerwowo-mięśniowego odpowiedzialnego za potencjalne działania niepożądane, z drugiej zaś podkreśla istotę i niepowtarzalność własności suksametonium – używanego przez blisko sześćdziesiąt lat.

..............................................................................................................................................................

Podziękowania: Autorzy składają serdeczne podziękowanie Panu Doktorowi Cezaremu Żugajowi z Oxford John Radcliffe Hospital za konsultację merytoryczną artykułu w części dotyczącej obecności suksametonium w szpitalach w Wielkiej Brytanii.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Hunter JM: Funkcja mięśni i blokada mięśniowa; w: Anestezjologia (Ed.: Aitkenhead AR), Elsevier Ltd, 2007.

2.    Bowman W: Neuromuscular block. Br J Pharmacol. 2006; 147 (Suppl. 1): S277-S286.

3.    Mahajan R: Is suxamethonium now obsolete? Current Anaesth Crit Care 1996; 7: 289-294.

4.    Lee C: Goodbye suxamethonium! Anaesthesia 2009; 64 :73-81.

5.    Umesh G, Jasvinder K, Shetty N: Suxamethonium stands the test of time: it is too early to say goodbye. Anaesthesia 2009; 64: 1023.

6.    Sparr H, Jöhr M: Succinylcholine update. Anaesthesist 2002; 51: 565-575.

7.    Maiorana A, Roach R Jr: Heterozygous pseudocholinesterase deficiency: case report and review of the literature. J Oral Maxillof Surg 2003: 61, 845-847.

8.    Wright P, Caldwell J, Miller R: Onset and duration of rocuronium and succinylcholine at the adductor pollicis and laryngeal adductor muscles in anesthetized humans. Anesthesiology 1994; 81: 1110-1115.

9.    Dhonneur G, Kirov K, Slavov V, Duvaldestin P: Effects of an intubating dose of succinylcholine and rocuronium on the larynx and diaphragm: an electromyographic study in humans. Anesthesiology 1999; 90: 951-955.

10.    Kusza K, Owczarek M: Trudne drogi oddechowe – o potrzebie algorytmów. Anaesthesiol Intensive Ther 2009; 41: 176-179.

11.    Gaszyński T, Głuszcz R, Dobielski P, Jakubiak J: Wytyczne postępowania w przypadku nieprzewidzianych trudności z wykonaniem intubacji dotchawiczej u dorosłych. Anaesthesiol Intensive  Ther  2009; 41: 180-188.

12.    El-Orbany M, Connolly LA: Rapid sequence induction and intubation: current controversy. Anesth Analg 2010; 110: 1318-1325.

13.    Siracusano L, Girasole V: The genetics of malignant hyperthermia and related muscular syndromes. Anesth Analg 2010; 110: 1241.

14.    Schuster F, Müller-Reible C: Malignant hyperthermia--diagnostics, treatment and anaesthetic management. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2009; 44: 758-763.

15.    Roewer N, Kranke P: Anesthesia in neuromuscular diseases. More security in rare cases. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2009; 44: 746-747.

16.    Syed Z, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Practice & Research Clin Anaesth 2003; 17: 519–533

17.    Reed U, Resende M, Ferreira L, Carvalho M, Diament A, Scaff M, Marie S: King-Denborough Syndrome: report of two Brazilian cases. Arq Neuropsiquiatr 2002; 60: 739-741.

18.    Larsen U, Juhl B, Hein-Sörensen O, de Fine Olivarius B: Complications during anaesthesia in patients with Duchenne’s muscular dystrophy (a retrospective study). Can J Anaesth 1989; 36: 418-422.

19.    Hallsal J: Choroby neurologiczne i mięśniowe; w: Oksfordzki Podręcznik Anestezjologii (Red.: Allman K, Wilson I), Medipage, Warszawa 2009.

20.    Mayzner-Zawadzka E: Hipertermia złośliwa, Wykłady kursu V, 28-30.09,1995: 119.

21.    Mayzner-Zawadzka E: Śródoperacyjna hipertermia złośliwa – etiopatogeneza i wybrane zagadnienia kliniczne. Anaesthesiol Intensive Ther 1993; 25: 39.

22.    Piotrowski A: Wziewne środki znieczulające; w: Anestezjologia Dziecięca (Red.: Szreter T), PZWL, Warszawa 1999.

23.    Sakles J, Laurin E, Rantapa A: Rocuronium for rapid sequenced intubation of emergency department patients. J Emerg Med 1999; 17: 611-616.

24.    Czarnetzki C, Lysakowski C, Elia N, Tramèr M: Time course of rocuronium-induced neuromuscular block after pre-treatment with magnesium sulphate: a randomised study. Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54: 299-306.

25.    EMEA: EMEA/H/C/885 – Europejskie publiczne sprawozdanie oceniające (EPAR) http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/(...)-pl1.pdf

26.    Lee C, Jahr J, Candiotii K, Warriner B: Reversal of profound rocuronium-induced neuromuscular block with sugammadex is faster than recovery from succinylcholine. Proceedings of the ASA Annual Meeting 2007, San Francisco.

27.    Amato R, Zornow MH: Sugammadex safely reverses rocuronium-induced blockade in patients with pulmonary disease. Proceedings of the ASA Annual Meeting 2007, San Francisco. 

28.    De Melo E: Anestezjologia dziecięca; w: Anestezjologia (Ed.: Aitkenhead AR, Smith G, Rowbotham DJ), Elsevier, Urban&Partner, Wrocław 2007.

29.    Nauheimer D, Fink H, Fuchs-Bader T, Geldner G, Hofmockel R, Ulm K, Wallek B, Blobner M: Muscle relaxant use for tracheal intubation in pediatric anaesthesia: a survey of clinical practice in Germany. Pediatric Anesthesia 2009; 19: 225–231.

30.    Playfor SD, Thomas DA, Choonara I: Sedation and neuromuscular blockade in paediatric intensive care: a review of current practice in the UK. Paediatr Anaesth 2003; 13: 147-151.

31.    Larsen R: Anestezjologia,  Urban&Partner, Wrocław 2008. 

32.    Soares R, Heyden E: Treatment of laryngeal spasm in pediatric anesthesia by retroauricular digital pressure. Case report.  Rev Bras Anestesiol 2008; 58: 633-636.

33.    Al-Alami A, Zestos M, Baraka A: Pediatric laryngospasm: prevention and treatment. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: 388-395.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Marcin Owczarek
Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Szpitala Uniwersyteckiego w Bydgoszczy
Uniwersytet im. Mikołaja Kopernika w Toruniu
Collegium Medicum
ul. M. Skłodowskiej-Curie 9, 85-095 Bydgoszcz
e-mail: owczarekmarcin@o2.pl
tel.: +48 52 585 49 57

otrzymano/received: 12.12.2010
zaakceptowano/accepted: 20.04.2011