Hormony płciowe oprócz swoich typowych funkcji rozrodczych wywierają wyraźny wpływ na czynność mózgowia. W zależności od obszaru mózgowia, rodzaju komórek ale też wieku i płci osobnika te same hormony płciowe mogą mózgowie hamować lub stymulować [1]. Na poziomie komórkowym i subkomórkowym zaciera się różnica pomiędzy hormonami płciowymi męskimi i żeńskimi. Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn swój wpływ wywierają te same androgeny, estrogeny i gestageny.

O kierunku i sile ich działania decyduje przewaga jednej grupy hormonów nad pozostałymi. Prace eksperymentalne na zwierzętach, w których badano zależność następstw ciężkich chorób mózgowia od płci świadczą o ochronnym działaniu hormonów płciowych żeńskich na struktury mózgowia. Niestety wyniki i wnioski z badań doświadczalnych, w większości prowadzonych u szczurów i myszy, nie przekładają się na analogiczne wnioski z badań wykonanych u ludzi. 

Mózgowie wymaga ochrony tkanek przed następstwami działania szkodliwych czynników sprawczych: urazu, niedokrwienia, kumulacji β-amyloidu, wzbudzonych niedokrwieniem wolnych rodników tlenowych czy toksycznych aminokwasów pobudzających [2]. Ochronne działanie estrogenów było szeroko opisywane w wielu badaniach na zwierzętach i w modelach hodowli komórkowych, ale dokładny mechanizm tej aktywności nie jest dobrze poznany [3]. Estrogeny swój główny, genomowy wpływ wywierają w wyniku bezpośredniego oddziaływania na wewnątrzkomórkowy receptor dla estrogenów typu α (ERα) lub typu β (ERβ). Receptory α odgrywają kluczową rolę w regulowaniu neuroendokrynnych funkcji rozrodczych. Receptory β decydują o regulowaniu zadań nie związanych z rozrodem [4]. Kompleks estrogen-receptor uruchamiając mechanizm genomowy inicjuje syntezę neuropeptydów, neurotransmiterów, tlenku azotu, itd. [5, 6]. Uruchomienie mechanizmu genomowego może trwać nawet kilka godzin [7].

Alternatywnym, pozagenomowym mechanizmem działania estrogenów jest uruchomienie układu wewnątrzkomórkowych związków sygnałowych i fosforylacji wielu białek błonowych i cytoplazmatycznych [5, 8, 9]. W mechanizmie niegenomowym cząsteczka estradiolu łączy się bezpośrednio z miejscem receptorowym błony komórkowej i działanie wywiera niemal natychmiast, najwyżej w ciągu kilku minut. Estrogeny obniżają próg niezbędny do wywołania drgawek [7].

Z jednej strony estrogeny zmniejszają liczbę aktywnych receptorów GABAA i synaps gabaergicznych oraz zdolność wiązania się receptorów tego typu ze związkami o cechach agonistów, z drugiej zaś nasilają NMDA-zależną reakcję wzbudzeniową komórek Purkinjego na działanie aminokwasów pobudzających [7, 10]. 17β-estradiol zwiększa liczbę aktywnych receptorów NMDA w polu CA1 hipokampa, moduluje ich funkcję i reguluje proces synaptogenezy [2, 11]. Dodatkowo odpowiedzią na przewlekłe podawanie estrogenów jest zwiększenie gęstości wypustek drzewiastych komórek piramidowych [1]. Estrogeny zwiększają w mózgowiu stężenie i aktywność receptorów progesteronowych, muskarynowych, dopaminergicznych i serotoninergicznych typu 2, a zmniejszają liczbę czynnych receptorów β-adrenergicznych i serotoninergicznych typu 1 [11, 12]. Estrogeny w istotny sposób zwiększają aktywność acetylotransferazy cholinowej, zwiększają też stopień degradacji oksydazy monoaminowej (MAO), co poprawia dostępność i transport serotoniny w obrębie OUN. Już fizjologiczne stężenie 17β-estradiolu odgrywa ważną rolę w regulowaniu mózgowego metabolizmu glukozy. Podanie estrogenów zwierzętom, którym wcześniej usunięto jajniki zwiększa metabolizm glukozy o 20-30% [13].

Neuroprotekcyjne działanie estrogenów jest złożone i polega na dwóch mechanizmach: pośrednim (poprzez wpływ na unaczynienie mózgowia) lub bezpośrednim (niezależnym od przepływu krwi) [14, 15]. Pośredni mechanizm wiąże się z polepszeniem funkcji śródbłonka naczyniowego i zwiększeniem przepływu krwi przez mózg [14, 16, 17]. Zwiększenie przepływu krwi przez poszerzenie światła naczyń powoduje powiększenie powierzchni wymiany między krwią a tkankami mózgowia i − zgodnie z regułą Renkin-Crone’a – ułatwia transport przez bariery mózgowe. Do zależnych od przepływu mechanizmów neuroprotekcji, za które odpowiadają estrogeny należą też: hamowanie agregacji płytek, wewnątrznaczyniowa adhezja leukocytów oraz zakrzepowy i naczynioskurczowy efekt tromboksanu [14, 17]. Estrogeny zwiększając wielkość mózgowego przepływu krwi poprawiają dostępność tlenu i glukozy dla komórek nerwowych i tym samym poprawiają pełnione przez nie funkcje [1]. W badaniach na zwierzętach skuteczność mechanizmu pośredniego potwierdzona została zaró
wno dla małych jak i dużych dawek estradiolu [14].

Bezpośredni mechanizm neuroprotekcji estrogenów dotyczy komórek nerwowych i glejowych OUN [17]. Ochronne działanie estrogenów jest wielokierunkowe i zależeć może od silnych właściwości antyoksydacyjnych, regulowania gospodarki i homeostazy jonów wapnia, zwiększania wychwytu i wykorzystaniu glukozy przez tkanki mózgowia, blokowania aktywności toksycznych aminokwasów pobudzających, indukowania białek antyapoptotycznych, neurotrofin i apolipoproteiny mózgowej, modyfikowania komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej oraz hamowania tzw. genów natychmiastowej odpowiedzi.

Przy tak wielokierunkowym neuroprotekcyjnym działaniu estrogenów trudno jest określić stopień ważności poszczególnych jego elementów. Do promowania aktywności antyoksydacyjnej, zapobiegania wewnątrzkomórkowej kumulacji jonów wapnia oraz nasilenia aktywacji c-AMP i MAPK (Miogen-Activated Protein Kinase) dochodzi w mechanizmie niegenomowym [18, 19]. 17β-estradiol modulując aktywność neurotrofin wpływa na proces neurogenezy i różnicowania neuronalnego, pobudza wzrost neuronów i wydłuża okres ich przeżycia, stymuluje też regenerację wypustek nerwowych różnych typów komórek w OUN [15, 20]. Działa również przez indukowanie mózgowego czynnika neurotroficznego (BDNF – Brain Delivered Neurotrophic Factor), glejowego czynnika neurotroficznego (GDNF – Glial-cell Delivered Neutrophic Factor), czynnika wzrostu (bFGF – basic Fibroblast Growth Factor) oraz czynnika wzrostu nerwów (NGF – Nerve Growth Factor) [15, 21].

Estrogeny wywierają znaczący wpływ na komórki układu odpornościowego. W zależności od zastosowanej dawki estradiolu, wpływ ten może być pro- lub przeciwzapalny. Duże dawki estradiolu i w efekcie podwyższone stężenie estrogenów w surowicy krwi aktywując komórki mikrogleju działają prozapalnie. Podanie niewielkiej dawki estradiolu, w rezultacie małe stężenie hormonu w surowicy krwi, hamując aktywację mikrogleju prowadzi do odpowiedzi przeciwzapalnej [19]. Podobnie skrajne stężenia estradiolu zwiększają bądź zmniejszają aktywność makrofagów oraz produkcję cytokin i limfocytów typu T [3, 19]. Modyfikowanie odpowiedzi zapalnej po podaniu estrogenów zależy od bezpośredniego oddziaływania na wewnątrzkomórkowy receptor typu α (ERα) a nie β (ERβ) [22].

Estrogeny odpowiadać mogą za aktywowanie genów odpowiedzialnych za procesy ochrony komórek przed apoptozą [23]. 17β-estradiol w mechanizmie genomowym wpływa na regulację białek antyapoptotycznych z rodziny Bcl-2 (Bcl-2, Bfl-1) [8, 15, 24, 25]. Kluczową rolę w procesie zaprogramowanej śmierci komórek odgrywa również indukcja tzw. genów natychmiastowej odpowiedzi (IEG – Immediate Early Genes) [26]. Zdolność estrogenów do hamowania ekspresji tych genów, obok promocji syntezy białka Bcl-2, jest elementem istotnej neuroprotekcji.

Niektóre z ochronnych działań estrogenów zależeć mogą od obecności apolipoproteiny mózgowej (ApoE) [27]. Pomiędzy stężeniem estrogenów a ApoE w mózgowiu istnieje bezpośrednia zależność. Stężenie ApoE waha się w zależności od faz cyklu owulacyjnego i ulega zwiększeniu po podaniu 17β-estradiolu. ApoE, podobnie jak Bcl-2, działać może jako silny antyoksydant, zapobiega tym samym śmierci komórki w warunkach stresu tlenowego [21, 28]. W przypadku zniszczenia struktur nerwowych w następstwie zadziałania dowolnego czynnika sprawczego ApoE pełni ważną rolę w metabolizmie i redystrybucji wolnych cząsteczek cholesterolu i fosfolipidów. Podaż estrogenów może wpłynąć na zależne od ApoE procesy regeneracyjne i naprawcze mózgowia [21].

Estrogeny będąc silnymi związkami rozszerzającymi naczynia, także naczynia mózgowe, zapobiegają niekorzystnym zmianom perfuzji mózgowej. Podanie estrogenów zwiększa całkowity i regionalny przepływ krwi przez mózg o około 30%. W przypadku zadziałania czynnika uszkadzającego mózgowie ich zadaniem jest utrzymanie wielkość perfuzji mózgowej na właściwym poziomie. Estrogeny działają albo przez wpływ na receptory muskarynowe, zwiększając ich liczbę i aktywność acetylotransferazy cholinowej, albo przez tworzenie tlenku azotu. Synteza tlenku azotu podlega regulacji hormonów płciowych. Już fizjologiczny poziom estradiolu zwiększa aktywność syntezy śródbłonkowej i neuronalnej tlenku azotu. Podanie egzogennego estradiolu dodatkowo zwiększa syntezę tlenku azotu szczególnie w śródbłonku naczyń mózgowych [24, 29].

Biologiczne działanie tlenku azotu nie jest ograniczone żadnymi barierami, gdyż jako prosty lipofilny gaz nieorganiczny może łatwo dyfundować z miejsca produkcji do komórek przeznaczenia. Rozszerzenie mózgowych naczyń włosowatych spowodowane wpływem estrogenów może wynikać ze zwiększenia syntezy i uwalniania tlenku azotu, hamowania jego degradacji lub z zaburzenia równowagi pomiędzy naczynioaktywnymi prostaglandynami. Efekt działania estrogenów zwiększający syntezę i uwalnianie tlenku azotu pochodzenia śródbłonkowego jest całkowicie blokowany po podaniu tamoksyfenu – leku przeciwestrogenowego, co świadczy o tym, że rozszerzenie naczyń zależy bezpośrednio od interakcji hormonu z receptorem estrogenowym [30].

Korzystnym następstwem stymulacji cholinergicznej oraz zwiększonego uwalniania tlenku azotu jest zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego, szczególnie dobrze wyrażone u kobiet przed menopauzą. O znaczeniu estrogenów w regulowaniu przepływu przez mózgowe naczynia włosowate świadczy fakt postępującej z wiekiem dysfunkcji komórek śródbłonkowych oraz zmniejszenie produkcji tlenku azotu u zwierząt po obustronnym usunięciu jajników, z równoczesnym podwyższeniem ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej mięśnia sercowego i niedokrwiennych zmian mózgowia [31]. Podawanie estrogenów w celu hormonalnej substytucji w wyniku niekontrolowanego wzbudzenia syntetazy tlenku azotu i nadmiernego uwolnienia acetylocholiny z zakończeń włókien cholinergicznych muskarynowych może prowadzić do gwałtownego zwiększenia przepływu krwi, zwiększenia przepuszczalności przez bariery mózgowe i obrzęku mózgu [32].

W warunkach fizjologii neuroprotekcyjne mechanizmy działania estrogenów zależne są od wieku, płci i stanu hormonalnego człowieka, o czym świadczy chociażby różna zapadalność na udar mózgu w populacji kobiet i mężczyzn w różnych grupach wiekowych. W przedziale wieku 45-54 lat częstość rozpoznanych udarów u kobiet jest o połowę mniejsza niż u mężczyzn. Różnica ta zaciera się w grupie badanych w wieku 65-74 lat. W wielu badaniach wykonanych u zwierząt wielkość ogniska udarowego wywołanego porównywalnym mechanizmem jest zawsze większa u samców (bez względu na ich wiek) i u starych samic niż u samic w wieku rozrodczym [12, 17]. Wyraźnie większa liczba zgonów samców w porównaniu z samicami w grupie zwierząt młodych obu płci, spowodowanych doświadczalnym udarem mózgu, przestaje być znamienna w grupie zwierząt starych [18]. Podobnie w następstwie doświadczalnego urazu mózgu zmiany destrukcyjne, ich wielkość i rodzaj są zdecydowanie mniejsze u młodych zwierząt z zachowanymi jajnikami, niż u samic po chirurgicznej bądź farmakologicznej sterylizacji i u samców. Porównując wyniki badań histopatologicznych, zarówno u samców jak i u samic po owariektomii, obserwowane zmiany są podobne [33].

Wpływ estrogenów egzogennych na śródbłonek naczyń jest znaczny. Po podaniu estrogenów dochodzi do zwiększenia aktywności egzo- i endocytarnej śródbłonków naczyń mózgowych. Jest wielce prawdopodobne, że estrogeny w wyniku endocytotycznego wychwytu pozakomórkowych elementów mogą odpowiadać za zwiększoną przepuszczalność układu barier mózgowych. Dla stabilności barier mózgowych niedobór estrogenów jest równie zły jak ich nadmiar. Towarzyszące procesowi starzenia zmniejszenie stężenia endogennych estrogenów oraz zaburzenia funkcjonowania receptorów estrogenowych prowadzi do pogorszenia mechanizmów barierowych, z przerwaniem układu barier mózgowych włącznie. Przepuszczalność mózgowego układu barierowego jest zdecydowanie większa u osobników w stanie hipoestrogenizmu niż u zwierząt dojrzałych płciowo [34]. Jeśli u zwierząt młodych, u których stan hipoestrogenizmu wywołany został sterylizacją chirurgiczną bądź farmakologiczną stężenie estrogenów zostanie uzupełnione, przepuszczalność przez bariery mózgowe zmniejsza się. Paradoksalnie – podanie estrogenów egzogennych u zwierząt starych pogorszenie funkcji barierowych będzie nasilać [34]. Fakt niekorzystnego wpływu przewlekle podawanych estrogenów u kobiet po menopauzie na funkcje bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy został potwierdzony we wcześniej prowadzonych badaniach doświadczalnych. W wyniku stosowania estrogenowej terapii zastępczej przenikalność dla związków wielkocząsteczkowych wzrosła [35].

Drugą grupę hormonów płciowych o silnym działaniu neuroprotekcyjnym na OUN tworzą gestageny. Najbardziej znanym reprezentantem tej grupy jest progesteron, ale rzeczywiste działanie ochronne na tkanki mózgowia wykazują jego pochodne: 5α-dihydroprogesteron (DHP) i 3α5α-tetrahydroprogesteron (THP, allopregnanolon). Progesteron i jego naturalne metabolity zmieniają czynność mózgowia bezpośrednio przez klasyczny wewnątrzkomórkowy receptor dla progesteronu (hPR) i błonowy receptor dla progesteronu (25-Dx) oraz pośrednio w wyniku zwiększania aktywności receptorów typu A dla kwasu γ-aminomasłowego (GABAA), hamowania aminokwasowego układu wzbudzeniowego i hamowania aktywności receptora nikotynowego [10, 36, 37, 38].

Biologicznym efektem działania progesteronu i jego pochodnych na receptor progesteronowy jest pobudzenie bądź hamowanie transkrypcji DNA i biosyntezy białek. Psychotropowy efekt obserwowany po podaniu progesteronu, a zależny od aktywacji układu receptorów GABAA, wynika z biokonwersji progesteronu do 5α-dihydroprogesteronu a następnie allopregnanolonu [36, 39]. Aktywacja postsynaptycznych receptorów GABAA prowadzi do hamowania neuronu postsynaptycznego. Allopregnanolon zwiększa wrażliwość korowych synaptoneurosomów na kwasγ-aminomasłowy i powoduje otwarcie kanałów chlorowych oraz zwiększenie transportu jonów chloru [40, 41]. Pobudzenie receptorów GABAA potęguje procesy hamowania w komórkach Purkinjego w móżdżku, a w podwzgórzu pośredniczy w uwalnianiu gonadotropin. Neuroprotekcyjny mechanizm działania THP zależy od funkcjonowania receptora GABA typu A [40]. Jest on silnym modulatorem receptora GABAA i działa przez hamowanie aktywności neuronalnej właśnie poprzez receptor GABAA. Wpływ przez receptor GABAA odpowiada ostatecznie za działanie przeciwdrgawkowe i hamowanie czynności mózgu. THP posiada silne właściwości przeciwlękowe. U chorych z rozpoznaną ciężką depresją stężeniaTHP w płynie mózgowo-rdzeniowym jest wyraźnie zmniejszone.

Jednym z mechanizmów neuroprotekcyjnych, za które odpowiada THP jest zapobieganie śmierci neuronów. THP blokując kanały wapniowe zmniejsza wywołane aminokwasami pobudzającymi nieodwracalne zmiany w stężeniu wewnątrzkomórkowych jonów wapnia, co stwierdzono np. w neuronach pola CA1 hipokampa [42]. Niezależnie od wpływu progesteronu na receptory GABA, THP ogranicza efekt działania aminokwasów pobudzających receptory NMDA i AMPA, zapobiega więc toksyczności glutaminianów. Po przyłączeniu się do receptora 25-Dx progesteron i jego pochodne modyfikują właściwości błony komórkowej i hamują reakcję wzbudzenia komórek nerwowych [39]. THP chroni przed uszkodzeniem komórek piramidowych pola CA1-CA3 hipokampa po zadziałaniu czynnika sprawczego, np. hipoksji. Zwiększenie stężenia pochodnych progesteronu zmniejsza amplitudę potencjałów wywołanych w warstwie piramidowej pola CA1 w hipokampie [10].

Kolejnym możliwym mechanizmem działania neuroprotekcyjnego progesteronu jest hamowanie stymulowanej wolnymi rodnikami tlenowymi peroksydacji błon lipidowych i selektywnej regulacji ekspresji niektórych genów. Przeciwutleniające właściwości gestagenów należą do niezwykle istotnych w neuroprotekcji [37]. Działanie ochronne progesteronu i jego pochodnych jest modulowane przez wpływ komórek glejowych [18]. Do troficznych efektów stosowania gestagenów należą promowanie wzrostu komórek nerwowych, zwiększanie liczby nowych wypustek drzewiastych, tworzenie nowych synaps oraz pobudzanie procesu mielinizacji i remielinizacji OUN [36, 43, 44, 45]. Po podaniu progesteronu komórki Schwanna zwiększają produkcję mieliny, co objawia się zwiększeniem grubości osłonki mielinowej w czasie np. procesu remielinizacji uszkodzonych aksonów [46, 47]. Zmieniające się stężenie progesteronu i jego pochodnych wywiera wyraźny neuromodulacyjny wpływ na czynność mózgowia [48]. W przypadku długotrwałego stosowania terapii progesteronowej jej nagłe zaprzestanie prowadzić będzie do wystąpienia objawów ciężkiego uszkodzenia mózgowia i stanu drgawkowego. Objawy te są składowymi zespołu z odstawienia [49]. Do podobnego przebiegu klinicznego prowadzi nagłe zakończenie terapii lekami przeciwpadaczkowymi. Gwałtowne obniżenie progu drgawek jest przyczyną zagrażającego życiu stanu padaczkowego.

Testosteron i inne pochodne androgenowe pozbawione są działań neuroprotekcyjnych. U mężczyzn, u których stężenie testosteronu jest szczególnie duże promuje on właściwości immunosupresyjne. Oznacza to zwiększenie ryzyka działań prozapalnych, które nasilają zmiany neurodegeneracyjne w obrębie OUN w następstwie urazu [50]. O niekorzystnym działaniu testosteronu pośrednio świadczy fakt, że neuroprotekcyjne właściwości estrogenów u mężczyzn zależą od hamowania produkcji i uwalniania testosteronu [14].

W stanie zdrowia rola estrogenów i gestagenów w utrzymaniu homeostazy i pewnej równowagi w obrębie struktur mózgowia jest podobna i jednakowo ważna. Jeżeli jednak wewnętrzne środowisko mózgowia zostanie zaburzone działaniem dowolnego czynnika uszkadzającego, efekt ochronny pochodnych gestagenów wydaje się zdecydowanie silniej wyrażony. Ogromną rolę w zapobieganiu następstwom ciężkich chorób mózgowia ma zachowanie równowagi hormonalnej pomiędzy zawartością hormonów płciowych. Pomiędzy różnymi hormonami i grupami hormonów płciowych występują pewne zabezpieczenia regulacyjne, których zadaniem jest właśnie utrzymanie względnej równowagi hormonalnej.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Genazzani M, Gambacciani M, Simoncini T, Schneider HPG: Hormone replacement therapy in climacteric and aging brain. Position paper. Climacteric 2003; 6: 188-203.

2.    El-Bakri N.K, Islam A, Zhu S, Elhassa A, Mohammed A, Winblad B, Adem A: Effects of estrogen and progesterone treatment on rat hippocampal NMDA receptors: relationship to Morris water maze performance. J Cell Mol Med 2004; 8: 537-544.

3.    Wen Y, Yang S, Liu R, Perez E, Yi KD, Koulen P, Simpkins JW: Estrogen attenuates nuclear factor-kappa B activation induced by transient cerebral ischemia. Brain Res 2004; 1008: 147-154.

4.    Lund T.D, Rovis T, Chung WC, Handa RJ: Novel actions of estrogen receptor beta on anxiety-related behaviors. Endocrinology 2005; 146: 797-807

5.    Lee SJ, McEven BS: Neurotrophic and neuroprotective actions of estrogens and their therapeutic implications. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 569-591.

6.    Thakur MK, Sharma PK, Ghosh S, Mani ST: Estrogen intervention in aging and longevity: problems and prospectives. Geriatrics Gerontol Int 2004; 4: S259-S261.

7.    Woolley CS, Schwartzkroin PA: Hormonal effects on the brain. Epilepsia 1998; 39 (Suppl. 8): S2-S8.

8.    Kalita K, Szymczak S: Receptory estrogenowe w mózgu. Neurol Neurochir Pol 2003; 37 (Suppl. 3): 63-78.

9.    Maggi A, Ciana P, Belcredito S, Vegeto E: Estrogens in the nervous system: mechanisms and nonreproductive functions. Ann Rev Physiol 2004; 66: 291-313.

10.    Smith SS: Female sex steroid hormones: from receptors to networks to performance – actions on the sensorimotor system. Prog Neurobiol 1994; 44: 55-86.

11.    Skibińska A, Kossut M: Estrogeny i plastyczność synapsy. Neurol Neurochir Pol 2003; 37 (Suppl. 3): 39-50.

12.    Gardiner SA, Morrison MF, Mozley P.D, Mozley LH, Brensinger C, Bilker W, Newberg A, Battistini M: Pilot study on the effect of estrogen replacement therapy on brain dopamine transporter availability in healthy, postmenopausal women. Am J Geriatr Psychiatry 2004; 12: 621-630.

13.    Bishop J, Simpkins JW: Estradiol enhances brain glucose uptake in ovariectomized rats. Brain Res Bull 1995; 36: 315-320.

14.    Yang S-H, Shi J, Day AL, Simpkins JW: Estradiol exerts neuroprotective effects when administered after ischemic insult. Stroke 2000; 31: 745-750.

15.    Zhang L, Nair A, Krady K, Corpe C, Bonneau RH, Simpson IA, Vannucci SJ: Estrogen stimulates microglia and brain recovery from hypoxia-ischemia in normoglycemic but not diabetic female mice. J Clin Invest 2004; 113: 85-95.

16.    Feng Z, Cheng Y, Zhang J: Long-term effects of melatonin or 17β-estradiol on improving spatial memory performance in cognitively impaired, ovariectomized adult rats. J Pineal Res 2004; 37: 198-206.

17.    Hurn PD, Brass LM: Estrogen and stroke – a balanced analysis. Stroke 2003; 34: 338-341.

18.    Alkayed NJ, Murphy SJ, Traystman RJ, Hurn P: Neuroprotective effects of female gonadal steroids in reproductively senescent female rats. Stroke 2000; 31: 161-168.

19.    Bruce-Keller AJ, Keeling JL, Keller JN, Huang FF, Camondola S, Mattson MP: Antiiflammatory effects of estrogen on microglial activation. Endocrinology 2000; 141: 3646-3656.

20.    Toran-Allerand CD: Estrogen and the brain: beyond ER-alpha and ER-beta. Exp Gerontol 2004; 39: 1579-1586.

21.    Członkowska A, Ciesielska A, Joniec I: Influence of estrogens on neurodegenerative processes. Med Sci Monit 2003; 9: RA247-256.

22.    Polanczyk M, Zamora A, Subramanian S, Matejuk A, Hess DL, Blankenhorn EP, Teuscher C, Vandenbark AA, Offner H: The protective effect of 17β-estradiol on experimental autoimmune encephalomyelitis is mediated through estrogen receptor-α. Am J Pathol 2003; 163: 1599-1605.

23.    Wise PM, Dubal DB, Rau S.W, Brown CM, Suzuki S: Are estrogens protective or risk factors in brain injury and neurodegeneration? Reevaluation after the women’s health initiative. Endocr Rev 2005; 26: 308-312.

24.    McCullough LD, Alkayed NJ, Traystman RJ, Williams MJ, Hurn PD: Postischemic estrogen reduces hypoperfusion and secondary ischemia after experimental stroke. Stroke 2001; 32: 796-802.

25.    Sawada H, Shimohama S: Estrogens and Parkinson disease: novel approach for neuroprotection. Endocrine 2003; 21: 77-79.

26.    Rau SW, Dubal DB, Böttner M, Wise PM: Estradiol differentially regulates c-Fos after focal cerebral ischemia. J Neurosci 2003; 23: 10487-10494.

27.    Nathan BP, Barsukova AG, Shen F, McAsey M, Struble RG: Estrogen facilitates neurite extension via apolipoprotein E in cultured adult mouse cortical neurons. Endocrinology 2004; 145: 3065-3073.

28.    Levin-Allerhand J, McEwen BS, Lominska ChE, Lubahn DB, Korach KS, Smith JD: Brain region-specific up-regulation of mouse apolipoprotein E by pharmacological estrogen treatments. J Neurochem 2001; 79: 796-803.

29.    McNeill AM, Zhang Ch, Stanczyk FZ, Duckles SP, Krause DN: Estrogen increases endothelial nitric oxide synthase via estrogen receptors in rat cerebral blood vessels. Effect preserved after concurrent treatment with medroxyprogesterone acetate or progesterone. Stroke 2002; 33: 1685-1691.

30.    Littleton-Kearney MT, Agnew DM, Traystman RJ, Hurn PD: Effects of estrogen on cerebral blood flow and pial microvasculature in rabbits. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: H1208-H1214.

31.    Riveiro A, Mosquera A, Calvo C, Alonso M, Macia M, Cores M: Long-term effect of bilateral ovariectomy on endothelial function in aortic rings of spontaneously hypertensive rats: role of nitric oxide. Gynecol Endocrinol 2001; 15: 158-164.

32.    Sanada M, Higashi Y, Nakagawa K, Sasaki S, Kodama I, Sakashita T, Tsuda M, Ohama K: Oral estrogen replacement therapy increases forearm reactive hyperemia accompanied by increases in serum levels of nitric oxide in postmenopausal woman. Gynecol Endocrinol 2001; 15: 150-157.

33.    Bramlett HM, Dietrich WD: Neuropathological protection after traumatic brain injury in intact female rats versus males or ovariectomised females. J Neurotrauma 2001; 18: 891-900.

34.    Bake S, Sohrabji F: 17-beta-estradiol differentially regulates blood-brain barrier permeability in young and aging female rats. Endocrinology 2004; 145: 5471-5475.

35.    Pakulski C, Badowicz B, Król-Pakulska E: Wpływ hormonalnej monoterapii zastępczej estradiolem, stosowanej w zapobieganiu i leczeniu menopauzy, na przepuszczalność bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy. Ann UMCS Sect. D, 2005; 60 (Suppl. 16 nr 4): 184-186.

36.    Ghoumari AM, Ibanez C, El-Etr M, Leclerc P, Eychenne B, O’Malley BW, Baulieu EE, Schumacher M: Progesterone and its metabolite increase myelin basic protein expression in organotypic slice cultures of rat cerebellum. J Neurochem 2003; 86: 848-859.

37.    Labombarda F, Gonzales SL, Gonzales Deniselle MC, Vinson GP, Schumacher M, De Nicola AF, Guennoun R: Effects of injury and progesterone treatment on progesterone receptor and progesterone binding protein 25-Dx expression in the rat spinal cord. J Neurochem 2003; 87: 902-913.

38.    Smith SS: Progesterone administration attenuates excitatory amino acid responses of cerebellar Purkinje cells. Neuroscience 1991; 42: 309-320.

39.    Ciriza I, Azcoitia I, Garcia-Segura LM: Reduced progesterone metabolitem protect rat hippocampal neurones from kainic acid excitotoxicity in vivo. J Neuroendocrinol 2004; 16: 58-63.

40.    He J, Hoffman SW, Stein DG: Allopregnanolone, a progesterone metabolite, enhances behavioral recovery and decreases neuronal loss after traumatic brain injury. Restor Neurol Neurosci 2004; 22: 19-31.

41.    Lonsdale D, Burnham WM: The anticonvulsant effects of progesterone and 5α-dihydroprogesterone on amygdale-kindled seizures in rats. Epilepsia 2003; 44: 1494-1499.

42.    Whiting KP, Restall CJ, Brain PF: Steroid hormone-induced effects on membrane fluidity and their potential roles in non-genomic mechanism. Life Sci 2000; 67: 743-757.

43.    Gruber CJ, Huber JC: Differential effects of progestins on the brain. Maturitas 2003; 46 (Suppl. 1): S71-S75.

44.    Meffre D. Delespierre B, Gouézou M, Leclerc Ph, Vinson G.P, Schumacher M, Stein DG, Guennoun R: The membrane-associated progesterone-binding protein 25-Dx is expressed in brain regions involved in water homeostasis and is up-regulated after traumatic brain injury. J Neurochem 2005; 95: 1314-1325.

45.    Sakamoto H, Ukena K, Tsutsui K: Effects of progesterone synthesized de novo in the developing Purkinje cell on its dendritic growth and synaptogenesis. J Neurosci 2001; 21: 6221-6232.

46.    Ibanez C, Shields SA, El-Etr M, Baulieu EE, Schumacher M, Franklin RJM: Systemic progesterone administration results in a partial reversal of the age-associated decline in CNS remyelination following toxin-induced demyelination in male rats. Neuropathol Appl Neurobiol 2004; 30: 80-89.

47.    Stein DG, Hoffman SW: Estrogen and progesterone as neuroprotective agents in the treatment of acute brain injures. Pediatr Rehabil 2003; 6: 13-22.

48.    Szymański B, Pakulski C, Drobnik L, Starczewski A, Badowicz B: The rate of loss of eyelid reflex following thiopental administration in hypo- and hypergonadism in rabbits. Med Sci Monit 2002; 8: BR 179-183.

49.    Galani R, Hoffman SW, Stein DG: Effects of the duration of progesterone treatment on the resolution of cerebral edema induced by cortical contusion in rats. Restor Neurol Neurosci 2001; 18: 161-166.

50.    Kirkness CJ, Burr RL, Mitchell PH, Newell DW: Is there a sex difference in the course following traumatic brain injury? Biol Res Nurs 2004; 5: 299-310.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Cezary Pakulski
Centrum Leczenia Urazów Wielonarządowych
SPSK nr 1 w Szczecinie
ul. Unii Lubelskiej 1
71-252 Szczecin
tel./fax: 91 425 3581
e-mail: cluw@sci.pam.szczecin.pl

otrzymano/received: 08.10.2010
zaakceptowano/accepted: 04.02.2011