Wrodzony niedobór cholinesterazy jest rzadko występującym defektem genetycznym. Atypowe geny, pojedynczy (heterozygota) lub podwójny (homozygota), zaburzają sekwencję aminokwasów w strukturze enzymu co sprawia, że jego aktywność ulega zmniejszeniu. W konsekwencji czas działania środków zwiotczających mięśnie szkieletowe rozkładanych przez cholinoesterazę, takich jak suksametonium i miwakurium, zostaje znacznie wydłużony, nawet do kilku godzin [1, 2, 3].

Przedmiotem doniesienia są dwa przypadki przedłużonej blokady nerwowo-mięśniowej u osób z niedoborem cholinesterazy osoczowej, u których podczas znieczulenia ogólnego zastosowano miwakurium.

OPIS PRZYPADKÓW

Przypadek 1. 26-letni mężczyzna, dotychczas zdrowy pracownik umysłowy został przyjęty do szpitala celem wykonania operacji przegrody nosa. Badanie fizykalne, poza nadwagą 105 kg (przy wzroście 178 cm), nie wykazało istotnych odchyleń od stanu prawidłowego. Również wyniki badań laboratoryjnych pozostawały w granicach normy. Chorego zakwalifikowano do operacji w znieczuleniu ogólnym. Ponieważ przewidywano krótki czas trwania zabiegu, celem indukcji znieczulenia podano propofol 200 mg oraz miwakurium 20 mg. Znieczulenie podtrzymywano desfluranem 0,7-0,8 MAC i remifentanilem podawanym z szybkością 0,1 µg kg-1 min-1. Podczas trwającej 30 min operacji stan ogólny chorego był stabilny.

Z chwilą zakończenia zabiegu zaprzestano podaży desfluranu i remifentanilu. Wkrótce pojawiła się żywa reakcja źrenic na światło, przyspieszyła czynność serca i podwyższeniu uległo ciśnienie tętnicze, mimo to chory nie podejmował samoistnej czynności oddechowej. Badanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego przy pomocy stymulatora wykazało brak odpowiedzi na stymulację ciągiem czterech bodźców TOF (Train-of Four), również liczba potężcowa (PTC – Posttetanic Count) wynosiła zero. Wysunięto podejrzenie przedłużonego działania środka zwiotczającego. Zastosowano sedację przy pomocy ciągłego wlewu propofolu i rozpoczęto sztuczną wentylację płuc przy pomocy respiratora.

Badanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego przeprowadzone 5 h później wykazało PTC – 2, a 20 min później TOF – 2. Całkowite ustąpienie blokady nerwowo-mięśniowej stwierdzono po upływie 7 h od momentu podania miwakurium. Zaprzestano terapii respiratorem i usunięto rurkę intubacyjną z tchawicy. Dwa dni później chory został wypisany do domu w stanie ogólnym zadowalającym, z zaleceniem konsultacji w poradni chorób nerwowo-mięśniowych. W wyniku przeprowadzonego w trybie ambulatoryjnym badania elektromiograficznego wykluczono nużliwość mięśni, natomiast stwierdzono zmniejszoną aktywność cholinoesterazy w osoczu – 3393 U L-1 (norma 5100-11700 U L-1). Badania przesiewowe przeprowadzone u członków rodziny chorego wykazały obniżoną aktywność cholinesterazy również u jego brata.

Przypadek 2. 7-letni zdrowy chłopiec, dotychczas nieoperowany i nieznieczulany, został przyjęty do szpitala celem usunięcia migdałka gardłowego i drenażu jamy bębenkowej. Badanie stanu ogólnego nie wykazało żadnych istotnych problemów zdrowotnych. Również wyniki badań laboratoryjnych były prawidłowe. Chłopca zakwalifikowano do operacji w znieczuleniu ogólnym. Indukcję znieczulenia przeprowadzono wziewnie sewofluranem, a w celu zwiotczenia mięśni szkieletowych podano dożylnie miwakurium w dawce 4 mg (0,17 mg kg-1).

Po zaintubowaniu tchawicy znieczulenie podtrzymywano sewofluranem 0,7-0,8 MAC i ciągłym wlewem remifentanilu z szybkością 0,1 µg kg-1 min-1. Podczas znieczulenia do trwającej 20 min operacji nie obserwowano żadnych powikłań. Natomiast po zakończeniu zabiegu i wyłączeniu dopływu sewofluranu oraz wlewu remifentanilu, przez 20 min bezskutecznie podejmowano próby przywrócenia samoistnego oddychania. Badanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wyjaśniło przyczynę zjawiska: stwierdzono całkowity brak odpowiedzi na TOF oraz PTC. Rozpoznano przedłużone działanie środka zwiotczającego mięśnie i zastosowano sztuczną wentylację płuc przy pomocy respiratora po uprzednim włączeniu sedacji propofolem.

Dopiero po 2 h od momentu podania miwakurium pojawiły się pierwsze objawy powrotu siły mięśniowej. Odłączenie respiratora i ekstubacja tchawicy były możliwe po upływie 4 h od podania środka zwiotczającego mięśnie. Po dwudniowej obserwacji wypisano chłopca do domu w stanie ogólnym zadowalającym.

Przeprowadzone w trybie ambulatoryjnym badanie cholinesterazy wykazało jej obniżoną aktywność wynoszącą 2558 U L-1 (norma 5100-11700 U L-1). Jeszcze mniejszą aktywność stwierdzono u jego dorosłej siostry. 

DYSKUSJA

Genetycznie uwarunkowany niedobór cholinesterazy osoczowej jest zjawiskiem rzadko spotykanym w naszej szerokości geograficznej. Obraz kliniczny zależy od rodzaju mutacji oraz czy osoba nim dotknięta jest hetero- czy homozygotą. Dotychczas poznano ponad 60 mutacji w obrębie genu kodującego cholinesterazę [4]. Podanie miwakurium blokuje przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, utrzymujące się u heterozygot do 1,5 h, a u homozygot nawet do 12 h [3, 4]. Genetyczny niedobór cholinesterazy należy różnicować z jej niedoborem nabytym np. podczas ciąży lub w chorobach wątroby. Jednak w tych przypadkach czas działania miwakurium jest tylko nieznacznie wydłużony [5].

Incydenty przedłużonego działania suksametonium lub miwakurium są zawsze dla anestezjologa zaskoczeniem, gdyż nie jest możliwe przewidzenie takiego powikłania o ile chory nie był wcześniej znieczulany. Jakkolwiek wydłużone działanie środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe nie jest groźne dla życia chorego, powrót świadomości u osób, które nie są w stanie samodzielnie oddychać i poruszać się jest niezwykle traumatycznym przeżyciem. Dlatego należy w tych przypadkach zapewnić odpowiednią sedację i zastosować wentylację zastępczą płuc. Rutynowe, śródoperacyjne monitorowanie blokady nerwowo-mięśniowej pozwala wcześnie rozpoznać zjawisko, wdrożyć odpowiednie postępowanie oraz uniknąć zbędnych i potencjalnie niebezpiecznych działań jak zbyt wczesna ekstubacja przy resztkowej blokadzie, co może się wiązać z koniecznością ponownego zaintubowania chorego [1].

Każdy chory, u którego obserwowano wydłużenie czasu trwania blokady nerwowo-mięśniowej w wyniku zastosowania suksametonium lub miwakurium powinien być dokładnie przebadany, a po wykryciu przyczyny zjawiska powinien otrzymać dokument zawierający niezbędne informacje, które pozwolą przyjąć odpowiednią strategię działania podczas kolejnych znieczuleń [6, 7]. Aktywność cholinesterazy w surowicy krwi poniżej 4000 U L-1 jest tych przypadkach wystarczającym i rozstrzygającym dowodem [8].

Stwierdzenie patologicznie długotrwałej blokady nerwowo-mięśniowej jest również wskazaniem dla podjęcia badań przesiewowych wśród członków rodziny chorego w poszukiwaniu osób z małą aktywnością cholinoesterazy, u których następnie powinny być wykonane badania genetyczne, dla określenia typu mutacji [7, 9]. 

Doświadczenia własne związane z próbami przeprowadzenia diagnostyki u opisanych powyżej chorych nie były budujące. Wykonanie odpowiednich badań biochemicznych i genetycznych okazało się trudne. W związku z tym zdecydowano się na utworzenie ośrodka dla diagnozowania tych przypadków, mimo że suksametonium i miwakurium nie należą obecnie do rutynowo stosowanych środków anestezjologicznych.    

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Aitkenhead A, Smith G: Anestezjologia. Urban&Partner, Wrocław 2008; 1: 89-90, 95.

2.     Ostergaard D, Viby-Mogensen J: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mivacurium in patients phenotypically heterozygous for the usual and atypical plasma cholinesterase variants (UA). Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47: 1219-1225.

3.     Cerf Ch, Mesguish M: Screening patients with prolonged neuromuscular blockade after succinylcholine and mivacurium. Anesth Analg 2002; 94: 461-466.

4.     Gatke M, Bundgaard J: Two novel mutations in the BCHE gene in patients with prolonged duration of action of mivacurium or succinylcholine during anaesthesia. Pharmacogenetics and Genomics 2007; 17: 995-999.

5.     Ostergaard D, Ibsen M: Plasma cholinesterase activity and duration of action of mivacurium in phenotypically normal patients. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: 679-683.

6.     Barash P, Cullen B: Clinical Anesthesia – preparing for anesthesia-pharmacogenetics. Second edition, J.B.Lippincott Company, Philadelphia 1992: 603-605.

7.     Viby-Mogensen J: Anesthesiology, the birth of pharmacogenetics and Werner Kalow. Can J Anesth 2004; 51: 197-200.

8.     Dietz A, Rubinstein H: Colorimetric determination of serum cholinesterase and its genetic variants by the propionylothiocholine-dithiobis (nitrobenzoic acid) procedure. Sel Methods Clin Chem 1973; 19: 1309-1313.

9.     Adebayo G, Williams J: Pseudocholinesterase polymorphism in an Irish population. Eur J Intern Med 2005; 16: 492-495.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Remigiusz Gelo
II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Banacha 1 A, 02-097 Warszawa
tel.: 22 599 20 02

otrzymano/received: 04.10.2010
zaakceptowano/accepted: 03.01.2011