Leczenie bólu po operacjach pomimo wielu prac badawczych oraz wytycznych towarzystw naukowych jest nadal niewystarczające [1]. Istnieje wiele powodów tej sytuacji: ból jako zjawisko złożone jest trudny do naukowego opracowania, nieznajomość metod leczenia bólu, niedocenianie przez personel natężenia bólu zgłaszanego przez chorych oraz obawa przez skutkami ubocznymi działania leków przeciwbólowych. Brak jest jednej uniwersalnej i bezpiecznej metody uśmierzania bólu a schematy lecznicze wymagają nadzoru oraz dostosowania do konkretnych sytuacji. Cały czas trwają więc poszukiwania w miarę prostego a zarazem skutecznego i bezpiecznego sposobu jego leczenia.

Wśród wielu metod postępowania za najbardziej właściwe uważa się obecnie analgezję multimodalną (wielokierunkową) oraz analgezję z wyprzedzeniem. 

Istotą analgezji multimodalnej jest łączenie leków o różnych mechanizmach działania w celu uzyskania pożądanego efektu przeciwbólowego z jednoczesnym zmniejszeniem efektów ubocznych [2]. W okresie pooperacyjnym łączne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i opioidów pozwala zmniejszyć dawki tych ostatnich o około 40-50%, co czyni terapię bardziej bezpieczną [3]. Wśród NLPZ duże nadzieje wiąże się z paracetamolem, który okazał się środkiem skutecznym i wygodnym w podawaniu, szczególnie w postaci dożylnej [4]. 

Analgezja z wyprzedzeniem jest definiowana w różny sposób. Najprostszym wytłumaczeniem tego pojęcia, co nie oznacza najbardziej trafnym, jest określanie jej jako postępowania polegającego na podaniu leku przeciwbólowego przed zadziałaniem bodźca nocyceptywnego [5]. Prace oparte na tej definicji często nie potwierdzają skuteczności tej koncepcji [6]. Lepiej jej istotę wyjaśnia pogląd, że jest to ogół działań mających na celu zapobiegnięcie rozwojowi zjawiska sensytyzacji, u podłoża którego leżą zmiany czynnościowe w neuronie spowodowane jego wielokrotnym pobudzaniem. Źródłem bodźców u chorych poddawanych leczeniu chirurgicznemu jest impulsacja nocyceptywna powstająca w czasie i po zabiegu oraz reakcja zapalna w ranie operacyjnej.

Pomimo dużej liczby prac badawczych nie osiągnięto powszechnej zgody co do skuteczności analgezji z wyprzedzeniem uzyskanej za pomocą NLPZ. Uderzająca jest różnica między dość przekonywującymi podstawami teoretycznymi i wynikami prac na zwierzętach a badaniami w warunkach klinicznych [7]. Skuteczność stosowania ketoprofenu w okresie okołooperacyjnym jest niejednoznaczna [8, 9]. Brak jest także jednomyślności we wnioskach z metaanaliz co do stosowania NLPZ przed operacją [10, 11]. Pomimo tych kontrowersji polskie wytyczne leczenia bólu pooperacyjnego opublikowane w 2008 r. zalecają stosowanie ketoprofenu przed zabiegiem [12].

Jako cel pracy przyjęto ustalenie, w jakim zakresie przedoperacyjne stosowanie ketoprofenu wpływa na zmniejszenie bólu u chorych po zabiegach urologicznych.

METODYKA

Zgodę na przeprowadzenie badań wydała Komisja Bioetyczna przy Uniwersytecie Medycznym w Lublinie. Miały one charakter zaplanowany i przeprowadzone zostały jako prospektywne, randomizowane, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby. Oceną zostali objęci chorzy zakwalifikowani do laparotomii z dostępu zaotrzewnowego, których stan zdrowia oceniono według skali ASA jako I, II lub III. Z badania wykluczono chorych zgłaszających uczulenie na NLPZ i opioidy, nadużywających alkohol lub inne substancje psychoaktywne, z zaawansowaną chorobą nowotworową, przyjmujących NLPZ w ciągu 24 h i/lub steroidy przez 7 dni przed operacją, ze stężeniem kreatyniny >130 mmol L-1, zaburzeniami krzepnięcia lub gdy czas trwania zabiegu wynosił >3 h.

Po uzyskaniu świadomej zgody na udział w badaniu w przededniu operacji chorzy byli instruowani w zakresie stosowania skali VAS. W dniu operacji przydzielano ich losowo do grupy kontrolnej lub badanej z zastosowaniem listy randomizacyjnej wygenerowanej komputerowo. Godzinę przed rozpoczęciem operacji grupa badana otrzymywała 100 mg ketoprofenu w krótkim wlewie dożylnym (250 mL 0,9% NaCl), natomiast grupa kontrolna otrzymywała placebo. Wszystkim chorym godzinę przed zabiegiem podawano też w premedykacji doustnej diazepam 0,15 mg kg-1, a bezpośrednio przed znieczuleniem atropinę 0,01 mg kg-1 dożylnie. Indukcję znieczulenia uzyskiwano przy pomocy tiopentalu 5 mg kg-1 oraz suksametonium 1 mg kg-1 i podtrzymywano je stosując mieszaninę N2O i O2 (FI O2=33%) sewofluranem 0,5-2% oraz frakcjonowanymi dawkami fentanylu 1,5 mg kg-1. Zwiotczenie mięśni osiągano za pomocą wekuronium 0,1 mg kg-1. U wszystkich chorych prowadzono sztuczną wentylację płuc, utrzymując wartości ETCO2 w granicach 35-45 mm Hg (4,6-6,0 kPa). Po zakończonym zabiegu blok nerwowo-mięśniowy odwracano neostygminą 2,5 mg po uprzednim podaniu atropiny 0,5 mg. Znieczulenie wykonywał anestezjolog niezwiązany z badaniem.

Po zabiegu chorzy z obu grup otrzymywali identyczne leczenie przeciwbólowe. W 8. 16., 24., 36. oraz 48. h od momentu podania przed operacją ketoprofenu (lub placebo) wszyscy otrzymywali ketoprofen 100 mg (w 250 mL 0,9% NaCl), w krótkim wlewie dożylnym. Po upływie 48 h (druga doba od operacji) ketoprofen podawano „na żądanie” chorego, przy czym nie przekraczano dawki dobowej 200 mg. W przypadku, gdy leczenie bólu przy pomocy ketoprofenu było niewystarczające (VAS >4) stosowano petydynę 1 mg kg-1.

W okresie pooperacyjnym rejestracją objęto: SAP/DAP, HR, ciepłotę ciała, natężenie bólu według skali VAS oraz zużycie dodatkowych leków przeciwbólowych. Oceny chorych dokonywano: w 1., 3., 6., 10. i 20. h od zakończenia operacji, następnie w 24. i 30. h (pierwsza doba po operacji) oraz w 43. i 48. h (druga doba po operacji). Od trzeciej doby do momentu wypisu ze szpitala chorzy byli oceniani raz dziennie w godzinach porannych. Badanie bólu w pierwszych dwóch dobach po zabiegu wykonywano w spoczynku, w trzeciej i następnych – również podczas aktywności ruchowej. Analizowano też stężenie kreatyniny oraz ALAT w surowicy krwi chorych przed operacją a następnie w pierwszej i czwartej dobie po operacji. Rejestrowano także wszystkie działania niepożądane stosowanych leków.

Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej stosując test ANNOVA. Przyjęto, że wartość p<0,05 świadczy o istotnej różnicy pomiędzy grupami.

WYNIKI

W badaniach wzięło udział 68 osób. Na poszczególnych etapach procedury z różnych powodów wykluczono 16 osób (krwawienie śródoperacyjne, reoperacja, podanie dodatkowych NLPZ, przerwanie badań przez chorego, niezgodność z przyjętym protokołem). Badania ukończyły 52 osoby: 23 w grupie kontrolnej i 29 w grupie badanej. Nie stwierdzano istotnych różnic między grupami w zakresie: wieku, płci, wskaźnika masy ciała oraz oceny chorych wg skali ASA, jak również czasu trwania operacji (tab. I.)

U 30 chorych wykonano zabieg radykalnej nefrektomii, 18 poddano operacji nefrektomii częściowej, 2 – ureterolitotomii, 2 – plastyce miedniczki. Wszystkie operacje przeprowadzano z dostępu zaotrzewnowego.

Podczas znieczulenia chorzy z grupy badanej otrzymali średnio 0,45±0,12 mg fentanylu, z grupy kontrolnej 0,43±0,1 mg (różnice nieistotne).

U wszystkich badanych chorych doznania bólowe w dwóch pierwszych dobach po operacji były duże. Przez cały czas prowadzenia obserwacji (7 dni) natężenie bólu spoczynkowego u chorych w grupie badanej nie różniło się istotnie od bólu chorych w grupie kontrolnej (ryc. 1). Nie stwierdzono również znacznych różnic międzygrupowych w odniesieniu do bólu badanego podczas aktywności ruchowej (dni 3-6) (ryc. 2).

Obie grupy nie różniły się istotnie pod względem zapotrzebowania na dodatkowe leki przeciwbólowe (ryc. 3). Największą liczbę iniekcji petydyny zanotowano w ciągu pierwszych 12 h po zabiegu. W trzeciej i czwartej dobie pooperacyjnej co drugi chory wymagał podania ketoprofenu.

Analizy laboratoryjne nie wykazały podwyższenia stężenia kreatyniny i ALAT w surowicy krwi badanych chorych. Nie rejestrowano też istotnych różnic międzygrupowych w odniesieniu do wartości SAP/DAP, HR oraz ciepłoty ciała. U wszystkich chorych przebieg okresu pooperacyjnego był niepowikłany. Nie obserwowano działań niepożądanych stosowanych leków przeciwbólowych.

DYSKUSJA

Uzyskane wyniki nie potwierdzają doniesień o korzyści wynikającej z podawania NPLZ przed zabiegiem chirurgicznym w postaci skutecznej analgezji pooperacyjnej [8, 11, 13, 14, 15]. Uważa się, że ocena przydatności leku w analgezji z wyprzedzeniem wymaga podania go przed operacją oraz kontynuowania jego stosowania po zabiegu. Istota tej koncepcji polega na kontynuowaniu postępowania antynocyceptynego w okresie pooperacyjnym, kiedy aferentna impulsacja nocyceptywna jest spowodowana głównie reakcją zapalną, o największej intensywności w okresie 12-48 h po zabiegu [6]. Z tych powodów w badaniach własnych uznano za konieczne zastosowanie ketoprofenu w grupie badanej przed operacją a następnie jego dalsze podawanie w obu grupach we wszystkich dobach pooperacyjnych, w których chorzy zgłaszali ból (do 3 lub 5 doby). Przegląd dostępnego piśmiennictwa nie ujawnił prac, w których równie długo i systematycznie podawano NLPZ w okresie pooperacyjnym. Dominuje stosowanie leczenia przeciwbólowego „na żądanie chorego” a nie według przyjętego w prezentowanych badaniach schematu godzinowego oraz przez krótki okres, w większości w dobie zerowej oraz pierwszej po zabiegu.

Skoro głównym powodem rozwoju sensytyzacji jest aferentna impulsacja nocyceptyna wywoływana przede wszystkim procesem zapalnym, podanie NLPZ powinno być bardzo korzystne. Środki te, hamując syntezę prostaglandyn, zmniejszają zapalenie a tym samym rozmiar impulsacji nocyceptywnej, co ogranicza rozwój sensytyzacji, zarówno obwodowej jak i centralnej. Prostaglandyny, chociaż jako takie nie wywołują pobudzenia nocycereptorów, obniżają próg pobudliwości neuronów [16]. Niestety w badaniach własnych pomimo podania ketoprofenu przed rozwojem reakcji zapalnej i zastosowania go w maksymalnych dawkach w okresie pooperacyjnym nie stwierdzono efektywności takiego postępowania. Podczas procesu zapalnego znacznie zwiększa się ilość cyklooksygenazy a tym samym synteza prostaglandyn. Możliwe, że podanie ketoprofenu przed rozwojem reakcji zapalanej czyni go, co prawda, dostępnym w miejscu uszkodzenia tkanek jednak nie wywiera to efektu klinicznego, bowiem brak jest w tym momencie zwiększonej syntezy cyklooksygenazy, którą unieczynnia. Tłumaczyłoby to jego nieskuteczność w analgezji z wyprzedzeniem u znieczulanych chorych.

Większość badań oceniających skuteczność analgezji z wyprzedzeniem dotyczy zabiegów ortopedycznych lub ginekologicznych, a w przypadku operacji w obrębie jamy brzusznej – gdy wykonywane są metodą laparoskopową [10, 13]. Pojedyncze prace oceniają przydatność NLPZ po torakotomii [11]. W badaniach własnych zabiegi urologiczne wykonywano z dostępu zaotrzewnowego, uraz operacyjny był zatem znacznie większy i rozleglejszy, a i impulsacja nocyceptywna przewodzona za pośrednictwem układu somatycznego oraz autonomicznego docierała do OUN na wielu poziomach. Również z tych powodów natężenie bólu u chorych w pierwszych 48 h po operacji mogło być większe niż w przypadku zabiegów dotyczących innych okolic ciała.

NPLZ mają gruntowaną pozycję w leczeniu bólu pooperacyjnego, niemniej jednak kontrowersyjne wydaje się być podawanie leku hamującego aktywacje i agregacje płytek krwi przez zabiegiem chirurgicznym [3]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne poprzez wpływ na syntezę eikozanoidów mogą również modulować proces gojenia się rany operacyjnej, co wymaga dalszych badań [17].

WNIOSEK

Zastosowanie ketoprofenu metodą analgezji z wyprzedzeniem u chorych poddawanych zabiegom urologicznym nie ma wpływu na ich doznania bólowe w okresie pooperacyjnym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Wordliczek J: Ból pooperacyjny; w: Ból ostry. (red: Wordliczek J, Dobrogowski J) Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2002: 99-106.

2.    Buvanendran A, Kroin JS: Multimodal analgesia for controlling acute postoperative pain. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: 588-593.

3.    Vadivelu N, Mitra S, Narayan D: Recent advances in postoperative pain management. Yale J Biol Med 2010; 83:11-25.

4.    Fijałkowska A, Trela-Stachurska K, Rechberger T: Ocena skuteczności dożylnej infuzji paracetamolu w leczeniu bólu pooperacyjnego we wczesnym okresie po zabiegach ginekologicznych. Anestezjol Intens Ter 2006; 38: 76-79.

5.    Polenceusz W, Kupisiak J, Goch R, Ryznar T, Leksowski K: Comparison of two methods of pre-emptive infiltration anaesthesia for inguinal hernia repair. Anestezjol Intens Ter 2008; 40: 227-231.

6.    Kissin I: Preemptive analgesia. Anesthesiology 2000; 93:1138-1143.

7.    Gottschalk A, Smith D: New concepts in acute pain therapy: preemptive analgesia. Am Fam Physician 2001; 63: 1979-1984.

8.    Priya V, Divatia JV, Sareen R, Upadhye S: Efficacy of intravenous ketoprofen for preemptive analgesia. J Postgrad Med 2002; 48: 109-112.

9.    Kokki H, Salonen A: Comparison of pre- and postoperative administration of ketoprofen for analgesia after tonsillectomy in children. Paediatr Anaesth 2002; 12: 162-167.

10.    Møiniche S, Kehlet H, Dahl JB: A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief: the role of timing of analgesia. Anesthesiology 2002; 96: 725-741.

11.    Ong CK, Lirk P, Seymour RA, Jenkins BJ: The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg 2005; 100: 757-773.

12.    Dobrogowski J, Mayzner-Zawadzka E, Drobnik L, Kusza K, Woroń J, Wordliczek J: Uśmierzanie bólu pooperacyjnego – zalecenia 2008. Ból 2008; 9: 2.

13.    Boccara1 G, Chaumeron A, Pouzeratte Y, Mann C: The preoperative administration of ketoprofen improves analgesia after laparoscopic cholecystectomy in comparison with propacetamol or postoperative ketoprofen. Br J Anaesth 2005; 94: 347-355.

14.    Wnęk W, Zajączkowska R, Wordliczek J, Dobrogowski J, Korbut R: Influence of pre-operative ketoprofen administration (preemptive analgesia) on analgesic requirement and the level of prostaglandins in the early postoperative period. Pol J Pharmacol 2004; 56: 547-552.

15.    Kaczmarzyk T, Wichlinski J, Stypulkowska J, Zaleska M, Woron J: Preemptive effect of ketoprofen on postoperative pain following third molar surgery. A prospective, randomized, double-blinded clinical trial. Int J Oral Maxillofac Surg 2010; 39: 647-652.

16.    Fanelli G, Berti M, Baciarello M: Updating postoperative pain management: from multimodal to context-sensitive treatment. Minerva Anestesiol 2008; 74: 489-500.

17.    Boursinos LA, Karachalios T, Poultsides L, Malizos KN: Do steroids, conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective Cox-2 inhibitors adversely affect fracture healing? J Musculoskelet Neuronal Interact 2009; 9: 44-52.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Rafał Rutyna
I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8, 20-950 Lublin
tel.: 81 724 43 32
e-mail: anest@umlub.pl

otrzymano/received: 13.08.2010
zaakceptowano/accepted: 20.11.2010