Leki przeciwpadaczkowe gabapentyna i pregabalina, zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) do leczenia bólów neuropatycznych, mają zdolność hamowania przewlekłego bólu neuropatycznego [1]. Własne badania doświadczalne nad nowymi lekami przeciwpadaczkowymi wykazały, że są one skuteczne w modelu eksperymentalnej neuropatii u zwierząt (test formalinowy) jeżeli były podane z wyprzedzeniem, przed formaliną [2, 3, 4, 5].

W dostępnym piśmiennictwie istnieje niewiele randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność pregabaliny podanej w premedykacji. Paech i wsp. [6] badając działanie pojedynczej dawki 100 mg pregabaliny zastosowanej przed operacją, nie stwierdzili istotnego wpływu na intensywność bólu po niewielkich zabiegach ginekologicznych. Natomiast Agarwal i wsp. [7] wykazali, że pojedyncza dawka pregabaliny 150 mg podana w premedykacji skutecznie zmniejsza intensywność bólu po cholecystektomiach laparoskopowych oraz zapotrzebowanie na fentanyl w okresie pooperacyjnym.

Histerektomie są obarczone stosunkowo wysokim ryzykiem wystąpienia przewlekłego bólu pooperacyjnego, który wynosi 4,7-31,9% [8]. Dodatkowo są często wykonywanym zabiegiem, stanowiąc dobry model badania bólu pooperacyjnego [9].

Celem pracy była ocena skuteczności pregabaliny podawanej w premedykacji, w hamowaniu pooperacyjnego bólu u chorych poddawanych operacjom ginekologicznym.

METODYKA

Podjęte badania miały charakter prospektywny, były randomizowane (randomizacja generowana komputerowo) i prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną.

Do badań włączono chore spełniające kryteria stanu fizycznego wg ASA I i II stopnia, kwalifikowane do planowanej histerektomii brzusznej, co do których przyjęto, iż będą wymagać PCA przez okres 24 h w celu zniesienie pooperacyjnego bólu o średnim lub dużym natężeniu. Wszystkie wyraziły świadomą zgodę i były poinformowane o istocie badań.

Godzinę przed znieczuleniem chorym podawano doustnie premedykację w postaci pregabaliny (Lyrica, Pfizer, GB): 75 mg – grupa A, 150 mg – grupa B i 300 mg – grupa C; grupę kontrolną D stanowiły osoby, które otrzymały midazolam 7,5 mg jako aktywne placebo.

Po przewiezieniu do sali operacyjnej i założeniu dożylnego dostępu naczyniowego podawano fentanyl 2 mg kg-1 i przez 5 min stosowano preoksygenację. Wprowadzenie do znieczulenia wykonywano przy pomocy propofolu 2-3 mg kg-1 i rokuronium 0,6 mg kg-1. Znieczulenie podtrzymywano sewofluranem lub desfluranem podawanymi w mieszaninie tlenu (50%) z powietrzem. Stężenia anestetyków regulowano w zakresie niezbędnym dla utrzymania wartości indeksu bispektralnego 40-50. W razie potrzeby podczas podtrzymywania znieczulenia podawano chorym fentanyl 50-100 µg oraz rokuronium 0,15 mg kg-1. Po zakończonym zabiegu blokadę nerwowo-mięśniową odwracano w sposób typowy.

Bezpośrednio po zakończeniu znieczulenia chore otrzymywały dożylnie wstępną wysycającą dawkę morfiny, w pojedynczych wstrzyknięciach po 2 mg, w okresie do 10 min, celem zmniejszenia intensywności bólu <3 wg numerycznej skali oceny (NRS – Numeric Rating Scale). Tym, u których nie uzyskano tego efektu podawano w razie potrzeby dodatkową dawkę 5 mg aby osiągnąć zakładany cel.

Leczenie przeciwbólowe kontynuowano następnie metodą analgezji kontrolowanej przez pacjenta (PCA – Patient-Controlled Analgesia) przy pomocy pompy zawierającej 1mg morfiny w 1 mL 0,9% NaCl (pojedyncza dawka 1 mg, maksymalna dawka 12 mg h-1, czas blokady 5 min), przez okres 24 h. 

Jeżeli u chorych występował niekontrolowany bardzo silny ból, stosowano „postępowanie kryzysowe” poprzez pominięcie ograniczeń pompy PCA i podanie dodatkowo maksymalnie dwóch dawek morfiny po 5 mg w ciągu 24 h. W sytuacji dalszego utrzymywania się bólu dodatkowo stosowano paracetamol 1-2 g.

Intensywność bólu oceniano wg skali NRS 0-10, odrębnie w spoczynku i podczas wysiłku przy próbie podnoszenia przez chore nóg. Rejestrowano wielkość zużycia morfiny w dawce wstępnej wysycającej oraz jej zużycie podczas PCA w ciągu 24 h. W całym okresie badań monitorowano: SAP/DAP, HR oraz f w regularnych odstępach czasu (w 2., 4. 8., 24. h po operacji). W przypadku utrzymywania się nudności i wymiotów podawano ondansetron 4 mg. Jeżeli środek ten był nieskuteczny stosowano dodatkowo metoklopramid.

WYNIKI

Ogółem do badania zakwalifikowano 80 chorych. U 1 wystąpiło niepożądane działanie leku badanego; 1 nie włączono do badań po podaniu dawki wstępnej morfiny, ponieważ nie osiągnięto zmniejszenia intensywności bólu <3 (NRS=9). 2 chore wykluczono z powodu uczulenia na morfinę (pokrzywka po dawce wysycającej). Inne 2 zdyskwalifikowano z powodu rozszerzenia zakresu operacji. W badaniach wzięły ostatecznie udział 74 chore.

Parametry demograficzne chorych w poszczególnych grupach nie różniły się istotnie. Dane te oraz liczbę chorych w poszczególnych grupach zestawiono w tab. I.

Średnie dawki fentanylu stosowanego w czasie operacji były porównywalne (tab. II).

Po podaniu pierwszych wysycających dawek morfiny po operacji uzyskano istotne zmniejszenie bólu (NRS <3) (tab. III).

Zapotrzebowanie na morfinę stosowaną metodą PCA w ciągu 24 h było istotnie mniejsze po premedykacji pregabaliną u chorych grupy C, ale nie u chorych grup A i B jak również grupy D (tab. IV).

Intensywność bólu spoczynkowego po operacji była znamiennie mniejsza w 2., 4. i 24. h po operacji u chorych grupy C w porównaniu do bólu u chorych grupy D (tab. V). Nie obserwowano natomiast istotnego zmniejszenia intensywności bólu wysiłkowego w 2., 4., 8. i 24. h po operacji (tab. VI).

DYSKUSJA

W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań nad patomechanizmem bólu ostrego i przewlekłego występującego u chorych po operacjach. Dowiodły one, że bodźce chirurgiczne mogą prowadzić do wywołania uwrażliwienia (sensytyzacji) neuronów nocyceptywnych OUN m.in. w rogach tylnych rdzenia kręgowego, które potęguje pooperacyjne doznania bólowe [10, 11, 12]. Dodatkowym istotnym problemem jest to, że sensytyzacja ośrodkowa w czasie i po operacji może prowadzić do przetrwałego i przewlekłego bólu neuropatycznego [13]. Ból ten może występować u 10-50 % chorych po operacjach (według różnych szacunków) i utrzymywać się przez okres od 3 do ponad 6 miesięcy. Jest to istotny czynnik, który bardzo często odpowiada za znaczne pogorszenie jakości życia chorego [14].

Metaanaliza obejmująca 16 randomizowanych badań klinicznych – łącznie 1151 chorych – wykazała, że podanie gabapentyny w premedykacji powoduje zmniejszenie intensywności bólu, zmniejszenie zapotrzebowania na opioidy oraz zmniejszenie objawów ubocznych (wymioty, świąd) w okresie pooperacyjnym [15]. Podobne wnioski wynikają z innych publikacji [16]. We wszystkich analizowanych badaniach klinicznych pominięto problem wpływu gabapentyny na występowanie i intensywność bólu neuropatycznego w odległym okresie pooperacyjnym. Nie udało się także ustalić najbardziej optymalnej dawki gabapentyny.

Badania własne wykazały, że zastosowany model analgezji powodował małą intensywność bólu pooperacyjnego u znieczulanych chorych. Jednak z testowanych dawek – 75, 150 i 300 mg pregabaliny – jedynie dawka 300 mg podana doustnie w premedykacji przed operacją powodowała istotne zmniejszenie zapotrzebowania na morfinę w analgezji kontrolowanej przez pacjentki w ciągu 24 h po operacji oraz zmniejszenie intensywności bólu spoczynkowego ale nie wysiłkowego w 2., 4., 8. i 24. h po operacji. Istnieje więc potrzeba dalszych badań uwzględniających stosowanie pregabaliny w dawce 600 mg, dla pełnej oceny wpływu tego środka na intensywność bólu pooperacyjnego.

WNIOSEK

Doustna premedykacja przy pomocy pregabaliny 300 mg istotnie zmniejsza intensywność bólu spoczynkowego i zapotrzebowanie na morfinę w okresie pooperacyjnym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Wallace JM: Update on pharmacotherapy guidelines for treatment of neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep 2007; 11: 208-214.

2.     Czuczwar M, Kiś J, Łuszczki J, Turski WA, Przesmycki K: Evaluation of interaction between gabapentin and baclofen in the formalin test in mice. Pol J Pharmacol 2003; 55: 803-806.

3.     Czuczwar M, Kiś J, Potasiński A, Turski WA, Przesmycki K: Isobolographic analysis of interaction between vigabatrin and baclofen in the formalin test in mice. Pol J Pharmacol 2001a; 53: 527-30.

4.     Czuczwar M, Kiś J, Świąder M, Turski WA, Przesmycki K: Evaluation of interaction between valproate and baclofen in the formalin test in mice. Pol J Pharmacol 2001b; 53: 51-54.

5.     Wieczorkiewicz-Płaza A, Płaza P, Maciejewski R, Czuczwar M, Przesmycki K: Effect of topiramate on mechanical allodynia in neuropathic pain model in rats. Pol J Pharmacol 2004; 56: 275-278.

6.     Paech MJ, Goy R, Chua S, Scott K, Christmas T, Doherty DA: A random, placebo-controlled trial of preoperative oral pregabalin for postoperative pain relief after minor gynecological surgery. Anesth Analg 2007; 105: 1449-1453.

7.     Agarwal A, Gautam S, Gupta D, Agarwal S, Singh P. K, Singh U: Evaluation of a single preoperative dose of pregabalin for attenuation of postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy. Br J Anaesth 2008; 101: 700-704.

8.     Brandsborg B, Nikolajsen L, Kehlet H, Jensen TS: Chronic pain after hysterectomy. Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52: 327-331.

9.     Farquhar CM, Steiner CA: Hysterectomy rate in the United States 1990-1997. Obstet Gynecol 2002; 99: 229-234.

10.     Woolf CJ, Salter MW: Neuronal plasticity: increasing the gain in pain. Science 2000; 288: 1765-1769.

11.     Woolf CJ, Max MB: Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology 2001; 95: 241-249.

12.     Scholz J, Woolf CJ: Can we conquer pain? Nat Neurosci 2002; 5: 1062-1067.

13.    Dahl JB, Møiniche S: Pre-emptive analgesia. Br Med Bull 2004 13; 71: 13-27.   

14.     Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ: Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. Lancet. 2006; 13/367: 1618-1625.  

15.     Ho KY, Gan TJ, Habib AS: Gabapentin and postoperative pain-a systematic review of randomized controlled trials. Pain 2006; 15: 91-101.

16.     Tiippana EM, Hamunen K, Kontinen VK, Kalso E: Do surgical patients benefit from perioperative gabapentine/pregabalin? A systemic review of efficacy and safety. Anesth Analg 2007; 104: 1545-1556. 

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Krzysztof Przesmycki
II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Al. Racławickie 1, 20-059 Lublin
tel.: 81 528 84 00

otrzymano/received: 02.08.2010
zakceptowano/accepted: 10.11.2010