Zastosowanie środków zwiotczających spowodowało dynamiczny rozwój technik operacyjnych [1]. Związki średnio długo działające, zarówno z grupy pochodnych steroidowych (wekuronium), jak i grupy benzylizochinolonowych (atrakurium i cisatrakurium), wydają się spełniać oczekiwania dotyczące szybkiego występowania blokady, utrzymywania jej na stałym poziomie, jak i szybkiego odwracania bloku nerwowo-mięśniowego.

Operacje laparoskopowe, o czasie trwania od kilkunastu minut do kilku godzin, wymagają od anestezjologa wyboru odpowiednich środków zwiotczających. Mogą być one wykonywane dwiema technikami: z uniesieniem powłok brzusznych za pomocą specjalnych narzędzi podtrzymujących oraz z wypełnianiem jamy otrzewnej obojętnymi i nietoksycznymi gazami (CO2, NO, Arg, He) [2, 3]. Najczęściej w praktyce klinicznej wykorzystywany jest CO2; ze względu na dobrą rozpuszczalność tego gazu we krwi jest on łatwo transportowany do krążenia płucnego, a stamtąd uwalniany do pęcherzyków płucnych i usuwany z wydychanym powietrzem [4, 5, 6, 7, 8]. Zwiększenie ilości CO2 w jamie brzusznej podczas wtłaczania gazu i następowa hiperkarbia we krwi powodują zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej ustroju, a napełnienie jamy brzusznej dużą objętością gazu powoduje istotne zmiany warunków wentylacji płuc [9, 10]. Na homeostazę ustroju operowanego chorego wpływa także temperatura gazu wtłaczanego do jamy brzusznej. Najczęściej jest to temperatura pokojowa (około 21º C), znacznie mniejsza niż ciepłota ciała. Może to powodować ochłodzenie chorego, zwłaszcza podczas dłużej trwających zabiegów [3]. Wszystkie wymienione zjawiska mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę środków zwiotczających, powodując zmiany stopnia zwiotczenia, a tym samym warunków przeprowadzanych operacji.

Celem podjętych badań było: 1 – zbadanie czy w czasie operacji laparoskopowych występują zmiany wybranych parametrów równowagi kwasowo-zasadowej, co może mieć wpływ na metabolizm stosowanych środków zwiotczających, 2 – ocena, czy ewentualne zmiany homeostazy mają istotny wpływ na czas działania środków zwiotczających, 3 – ustalenie, który z trzech średnio długo działających środków zwiotczających jest najbardziej zbliżony do środka idealnego.

METODYKA

Po uzyskaniu zgody Komisji Bioetycznej d/s Badań Naukowych UM w Gdańsku przeprowadzono randomizowane, prospektywne badania u chorych obojga płci, spełniających kryteria stanu fizycznego według skali ASA I i II stopnia, poddanych planowym laparoskopowym operacjom cholecystektomii i fundoplikacji metodą Nissena. Dobór chorych oparty był na kryteriach włączenia i wyłączenia, zawartych w wytycznych międzynarodowej konferencji w Kopenhadze z 1996 r., poświęconej praktyce prowadzenia badań klinicznych w zakresie farmakodynamiki środków zwiotczających [11]. W zależności od zastosowanego środka zwiotczającego mięśnie poprzecznie prążkowane chorych podzielono na trzy grupy: I – chorzy, którzy otrzymali atrakurium; II – cisatrakurium i III – wekuronium.Chorzy kwalifikowani do badań posiadali idealną masę ciała w granicach tolerancji ±20%, liczoną wg wzoru: mężczyźni = (wzrost w cm – 100) – 2; kobiety = (wzrost w cm – 100) – 6.

Wyłączono z badań chorych przyjmujący na stałe leki wchodzące w interakcje ze środkami zwiotczającymi jak antybiotyki, pętlowe środki moczopędne, sole magnezu i litu, leki blokujące zwoje nerwowe, jak również chorych z przewlekłymi chorobami upośledzającymi funkcję narządów biorących udział w metabolizowaniu środków zwiotczających lub upośledzającymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, z niewydolnością nerek, z niewydolnością wątroby, z defektami enzymatycznymi, z chorobami obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz z chorobami mięśni. Chorzy z przewidywanymi trudnościami intubacji również nie byli włączani do badań.

Chorych premedykowano 90 min przed rozpoczęciem znieczulenia doustnie midazolanem 0,1-0,25 mg kg-1. Po przewiezieniu do sali operacyjnej układano ich na plecach z dwiema kończynami górnymi odwiedzionymi na bok pod kątem 90º. Czynność nerwowo-mięśniową monitorowano za pomocą stymulatora nerwów obwodowych TOF-GUARD (Organon Teknika, Holandia) i elektrod umieszczanych na przedramieniu ponad miejscem przebiegu nerwu łokciowego. Przed podaniem środka zwiotczającego, w celu uzyskania optymalnej wartości bodźca ponadmaksymalnego stosowano program wykorzystujący stymulację pojedynczym bodźcem o częstotliwości 1 Hz. Po wstępnej preoksygenacji i podaniu fentanylu 2-3 μg kg-1 i propofolu 2 mg kg-1, wstrzykiwano dawkę intubacyjną losowo wybranego środka zwiotczającego, z równoczesnym uruchomieniem stymulatora TOF-GUARD.

Środki zwiotczające podawano w następujących dawkach: atrakurium (Tracrium, Smith Glaxo, USA) w dawce intubacyjnej 0,5 mg kg-1 i dawce podtrzymującej 0,1-0,2 mg kg-1, cisatrakurium (Nimbex, Smith Glaxo, USA) odpowiednio w dawkach: 0,1 mg kg-1 i 0,03 mg kg-1 oraz wekuronium (Norcuron, MSD, USA) 0,1 mg kg-1 i 0,03 mg kg-1 .

Po podaniu środka zwiotczającego prowadzono stymulację pojedynczym bodźcem o częstotliwości 0,1 Hz, aż do czasu zaniknięcia odpowiedzi z mięśnia. Podczas intubacji oceniano jej warunki w skali Kriega, a po wykonaniu tego zabiegu przełączano tryb stymulacji na ciąg czterech impulsów (TOF – Train-of Four) aż do momentu powrotu 75% siły mięśniowej.

Anestezję prowadzono ciągłym wlewem propofolu (Diprivan,  Zeneca, USA). Przez pierwsze 10 min podawano środek w dawce 10 mg kg-1 h-1, przez kolejne 10 min – 8 mg kg-1 h-1, a następnie – 6 mg kg-1 h-1 aż do końca operacji. W czasie znieczulenia stosowano frakcjonowane dawki fentanylu 2-3 μg kg-1 oraz środki zwiotczające w dawkach podtrzymujących. Prowadzono wentylację mechaniczną płuc przy użyciu mieszaniny powietrza z 35% tlenem. Przepływ świeżych gazów wynosił 3 L min-1. Na bieżąco korygowano zmiany stężenia CO2 w powietrzu wydychanym poprzez odpowiednie ustawienia parametrów wentylacji. Chorzy po napełnieniu jamy otrzewnej CO2 układani byli w pozycji anty-Trendelenburga, z ciałem zrotowanym w lewą stronę, a po wypuszczeniu gazu z jamy otrzewnej przekładano ich do pozycji wyjściowej na plecach. Chorych ekstubowano po wybudzeniu i powrocie siły mięśniowej wg wskazań TOF ≥0,75 (badania wykonano w latach 2001-2003). Obecnie przyjmuje się, że w pełni odwrócony blok ma miejsce gdy wartość TOF ≥0,9.

Monitorowano częstość akcji serca, stężenie dwutlenku węgla w mieszaninie wydechowej, wysycenie hemoglobiną krwi tętniczej, pomiar ciśnienia tętniczego krwi metodą pośrednią oraz ciepłotę powierzchniową ciała (dłoń). Dwukrotnie wykonywano badanie równowagi kwasowo-zasadowej: przed wpuszczeniem CO2 (pH-1, PaCO2-1) oraz po jego wypuszczeniu (pH-2, PaCO2-2).

Pomiarami objęto czasy poszczególnych faz zwiotczenia: t1 – (początek działania środków zwiotczających) mierzony od chwili podawania środka zwiotczającego do całkowitego zniesienia odpowiedzi motorycznej na stymulację pojedynczym bodźcem 0% (TW); t2 – (czas powrotu siły mięśniowej do poziomu zwiotczenia chirurgicznego) liczony od 0% (TW) lub braku odpowiedzi TOF do 2 odpowiedzi w stymulacji TOF; t3 – (czas powrotu siły mięśniowej umożliwiającej ekstubację chorego) od wartości 0% (TW) lub braku odpowiedzi TOF do uzyskania wartości TOF=0,75. W analogicznych momentach notowano ciepłotę powierzchniową ciała (T1, T2, T3).

W opracowaniu statystycznym normalność rozkładu danych sprawdzano testem W Shapiro-Wilka. Dane przedstawiono jako średnie arytmetyczne (95% CI) lub odchylenie standardowe. W porównaniach międzygrupowych dla danych parametrycznych używano testu ANOVA z testami post-hoc Neumana-Keulsa, dla danych nieparametrycznych test ANOVA rang Kruskala-Wallisa z testem post-hoc Dunna. Do porównania warunków badań w poszczególnych grupach środków zwiotczających użyto testu ANOVA z post-hoc Scheffego. Korelacje pomiędzy parametrami analizowano stosując korelacje r Persona z analizą regresji liniowej.  Za znamienną przyjęto wartość p<0,05.

WYNIKI

Badaniami objęto 95 chorych, 63 kobiety (66,3%) i 32 mężczyzn (33,7%). Grupa I chorych liczyła 32 osoby, II – 32, a grupa III – 31 osób. Średni wiek chorych we wszystkich grupach był porównywalny i wynosił 48,0±12,41 lat. Nie stwierdzono też istotnych różnic międzygrupowych w zakresie masy ciała i wzrostu.

Warunki intubacji oceniane w skali Kriega uznano jako doskonałe w grupach I i III, a w grupie II (cisatrakurium) – jako dobre (tab. I). Stwierdzono znamienne różnice w ocenie trudności intubacji pomiędzy grupą I i III (p=0,01) oraz grupą II i III (p=0,002). Nie stwierdzono takich różnic pomiędzy grupą I i II (ryc. 1).

Wykazano znamienne różnice w zakresie wartości t1 pomiędzy grupą I i II (p=0,016), I i III (p=0,00011) oraz pomiędzy grupą II i III (p=0,0001). Podobne różnice dotyczyły czasów t2 pomiędzy grupą I i II (p=0,028), grupą I i III (p= 0,0001) oraz  II i III (p=0,002). Czas t3 był również zróżnicowany pomiędzy grupami: I i II (p=0,0009) oraz I i III (p=0,002) (tab. II).

Nie stwierdzono różnic ciepłoty ciała pomiędzy grupami, mierzonej w tych samych punktach czasowych (p=0,85) (ryc. 2). Nie było też istotnych różnic międzygrupowych dotyczących wartości pH (tab. III) i PaCO2 (tab. IV) podczas wykonywania badań.

Nie stwierdzono korelacji pomiędzy czasami kolejnych faz zwiotczenia a pH, PaCO2 oraz ciepłotą powierzchniową ciała badanych chorych.

DYSKUSJA

Operacje laparoskopowe z wytworzeniem odmy brzusznej wymagają dobrego zwiotczenia mięśni poprzecznie prążkowanych oraz utrzymywania tego stanu na jednakowym poziomie w trakcie całego zabiegu. CO2 wtłaczany do jamy brzusznej pod ciśnieniem 15 mm Hg (2 kPa) dyfunduje do krwi i powoduje kwasicę oddechową [2, 3, 4, 5, 6, 7] co, jak wskazują badania przeprowadzone zarówno na zwierzętach [12] jak u ludzi [4], powoduje konieczność zwiększania wentylacji minutowej płuc i taką zasadę przyjęto w przedstawianej pracy. Obserwowano narastanie stężenia CO2 w powietrzu wydechowym, zwłaszcza po kilku minutach od napełnienia jamy brzusznej gazem i po zmianie pozycji ciała chorego na anty-Trendelenburga. Zwiększoną objętość minutową utrzymywano do kilku minut po wypuszczeniu CO2 by zapobiec hiperkarbii pooperacyjnej.

Istnieje zjawisko odwrotnej zależności pomiędzy początkiem działania środka zwiotczającego a siłą jego wiązania z receptorami acetylocholinergicznymi [13, 14]. Liczni autorzy sugerują konieczność podawania zwiększonych dawek środka, nawet 3-4xED95, w celu uzyskania dobrych warunków intubacji [13, 15]. W pracy stosowano do intubacji dawki standaryzowane wynoszące 2xED95. Dość często u chorych, którym podawano cisatrakurium, obserwowane były ruchy przepony, pomimo braku odpowiedzi na stymulację pojedynczym bodźcem, co powodowało uzyskanie gorszej oceny punktowej warunków intubacji według skali Kriega i co przemawiało za stosowaniem wymienionych dawek intubacyjnych. Średni czas zadziałania dawki początkowej (t1) atrakurium wynosił 4,8 min, zaś cisatrakurium – 5,4 min a wekuronium – 3,6 min. Porównując działanie atrakurium i cisatrakurium Lepage i wsp. [16] wykazali podobnie dłuższy czas t1 w przypadku cisatrakurium. Natomiast Mellinghoff i wsp. [17] nie wykazali znamiennych różnic pomiędzy tymi środkami. W punkcie czasowym t1 najlepszym środkiem okazało się wekuronium, które miało najkrótszy czas zadziałania.

Czas działania dawki podtrzymującej (t2) wekuronium był także najkrótszy i wynosił 19,2 min. Czasy t2 atrakurium i cisatrakurium były dłuższe, niż opisywane przez Mellinghoffa i wsp. [17] natomiast krótsze niż opisywane przez Lepage’a i wsp. [16]. Wyniki uzyskane u chorych, którym podano wekuronium, były jednak porównywalne z osiągniętymi przez Suzuki i wsp. [18]. W przeprowadzonych badaniach najkrótszy czas t3 wykazywało cisatrakurium, (39,3 min) krótszy o 0,9 min niż w przypadku wekuronium, jednak była to różnica nieznamienna.

W badaniach in vitro wykazano wydłużenie czasu działania atrakurium w warunkach obniżonej ciepłoty ciała: czas t½ w temperaturze 23º C wydłużał się z 18 min do 49 min, a w temperaturze 5º C – do 15,5 [19]. W przedstawianych badaniach nie stwierdzono zależności pomiędzy czasem działania środków zwiotczających a ciepłotą ciała. Było to prawdopodobnie spowodowane bieżącym jej korygowaniem.

Analizując pH i CO2 przed wpuszczeniem gazu do jamy otrzewnej i po jego wypuszczeniu, stwierdzono tendencję do normalizacji wartości obu badanych parametrów, co było przypuszczalnie wynikiem korekcji ETCO2 w powietrzu wydechowym. Prace innych autorów dowodzą, że w celu utrzymania normokarbii w surowicy krwi konieczne jest 25% zwiększenie wentylacji płuc [4, 6, 10].

W badaniach własnych u prawie 74% chorych po wypuszczeniu CO2 nadal rejestrowano obniżoną jego prężność, chociaż zaznaczała się nieznaczna tendencja do zwiększenia liczby chorych, u których wartość PaCO2 po zakończonym zabiegu zbliżała się do wartości referencyjnych (35-45 mm Hg/4,6-6,0 kPa). Liczba chorych, u których po wypuszczeniu CO2 stwierdzono większe wartości PaCo2 niż referencyjne była stosunkowo mała, co różni się od opisywanej przez wielu autorów tendencji do utrzymywania się znacznej hiperkarbii po zakończonych zabiegach laparoskopowych [2, 3, 4, 5]. Prawdopodobnie jest to efektem przestrzegania zaleceń dotyczących zwiększenia objętości minutowej podczas znieczuleń chorych w trakcie zabiegów laparoskopowych [4, 5, 6, 10].

WNIOSKI

1. Spośród stosowanych w czasie znieczulenia do operacji laparoskopowych środków zwiotczających mięśnie poprzecznie prążkowane najbardziej zbliżone do idealnego jest wekuronium.

2. Nie istnieje związek pomiędzy czasem działania środków zwiotczających a parametrami odzwierciedlającymi homeostazę organizmu, to jest pHa i PaCO2 ciepłotą powierzchniową ciała.

3. Zmienione wartości pHa i PaCO2 w czasie operacji laparoskopowych wykazują pod koniec zabiegu tendencję do normalizacji, co prawdopodobnie jest wynikiem bieżącej korekcji monitorowanego ETCO2.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Bowman W: Neuromuscular block. Br J Pharm 2006; 147:S 277-S286.

2.    Koivusalo A, Lindgren L: Effects of carbon dioxide pneumoperitoneum for laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: 834-841.

3.    Koivusalo A, Kellokumpu I, Scheinin M, Tikkanen I, Makisalo H, Lindgren L: A comparison of gasless mechanical and conventional carbon dioxide pneumoperitoneum methods for laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg 1998; 86: 153-158.

4.    Kerr K, Mills GH: Intra-operative and post-operative hypercapnia leading to delayed respiratory failure associated with transanal endoscopic microsurgery under general anaesthesia. Br J Anaesth 2001; 86, 586-589.

5.    Koivusalo A, Lindgren L: Respiratory mechanics during laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg 1999; 89: 800.

6.    Voght A, Eberle B: Pathophysiologie des Kapnoperitoneums. Anaesthesist 2009; 58: 520-526.

7.    Kaba A, Joris J: Anaesthesia for laparoscopic surgery. Curr Anaesth Crit Care 2001; 12: 159-165.

8.    Gerges F, Kanazi G, Jabbour-Khoury S: Anaesthesia for laparoscopy: a review. J Clin Anesth 2006; 18: 67-78.

9.    Rauh R, Hemmerling T, Rist M: Influence of pneumoperitoneum and patient positioning on respiratory system compliance. J Clin Anesth 2001; 13: 361-365.

10.    Tan P, Lee T, Tweed W: Carbon dioxide absorption and gas exchange during pelvic laparoscopy. Can J Anaesth 1992; 39: 677-681.

11.    Viby-Mogensen J, Engbaek J, Erikkson L: Good clinical research practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesth Scand 1996; 40: 59-74.

12.    Diemunsch P, Van Dorsselaer T, Torp K: Calibrated pneumoperitoneal venting to prevent N2O accumulation in the CO2 pneumoperitoneum during laparoscopy with inhaled anesthesia: an experimental study in pigs. Anesth Analog 2002; 94: 1014-1018.

13.    Kisor D, Schmith V: Clinical pharmacokinetics of cisatracurium besylate. Clin Pharm 1999; 36: 27-40.

14.    Witkowska M, Karwacki Z, Wierzchowska J, Bukowski P: Monitorowanie bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego cisatrakurium podczas indukcji znieczulenia ogólnego. Anaesthesiol Intensive Ther 2009; 41: 140-144.

15.    Bergeron L, Bevan D, Bernill A: Concentration-effect relationship of cisatrakurium at three different dose levels in the anesthetized patient. Anesthesiology 2001; 95: 314-323.

16.    Lepage J, Malinovsky J, Malinge M: Pharmacodynamic dose-response and safety study of cisatrakurium (51W89) in adult surgical patients during N2O-O2-opioid anesthesia. Anesth Analg 1996; 83: 823-829.

17.    Mellinghoff H, Radbruch L, Diefenbach C: A comparison of cisatracurium and atracurium: onset of neuromuscular block after bolus injection and recovery after subsequent infusion. Anesth Analg 1996; 83: 1072-1075.

18.    Suzuki T, Munakata K, Watanabe N: Augmentation of vecuronium-induced neuromuscular block during sevoflurane anaesthesia: comparison with balanced anaesthesia using propofol or midazolam. Br J Anaesth 1999; 83: 485-487.

19.    Merrett R, Thompson C, Webb F: In vitro degradation of atracurium in human plasma. Br J Anaesth 1983; 55: 61-66.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Marta Paśko-Majewska
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Uniwersytet Medyczny w Gdańsku
ul. Dębinki 7, 80-952 Gdańsk
tel.: 58 349 11 82

otrzymano/received: 04.10.2010
zaakceptowano/accepted: 07.01.2011