Pomimo intensywnego postępu w naukach biologicznych identyfikacja patogenu odpowiedzialnego za istniejące u chorego zakażenie jest niejednokrotnie bardzo trudna. Problem ten dotyczy zwłaszcza osób z zakażeniami grzybiczymi, u których izolacja grzyba opóźnia wdrożenie właściwej antybiotykoterapii i pogarsza wynik leczenia [1].

Uogólnione zakażenie grzybicze – kandydoza, u chorych leczonych w OIT często przebiega w postaci ciężkiej sepsy, niejednokrotnie prowadząc do zgonu [2]. Jego rozpoznanie, tak jak zakażenia o innej etiologii, opiera się przede wszystkim na badaniu klinicznym. Ze względu na brak charakterystycznych cech i trudności w izolacji patogenu, w przypadku każdego zakażenia, którego objawy (w tym gorączka) nie ustępują pomimo prawidłowo prowadzonej antybiotykoterapii, należy brać pod uwagę możliwość rozwoju tego typu zakażenia [2]. Do czynników ryzyka zalicza się: sztuczną wentylację płuc, żywienie pozajelitowe, szerokospektralną antybiotykoterapię, cewnikowanie naczyń, stan po zabiegu w obrębie jamy brzusznej, neutropenię, steroidoterapię, cukrzycę, wysoką punktację w skali APACHE II [1, 3].

Zakażenia grzybicze w 86,5% wywołane są przez Candidia albicans, w 2,5% przez grzyby z rodzaju Aspergillus, 11% stanowią zakażenia innymi rodzajami, wywołującymi także grzybice powierzchniowe [3].

Celem wczesnego rozpoznania i leczenia zakażeń grzybiczych opracowano szereg metod diagnostycznych pozwalających na identyfikację patogenu w badanym materiale. Najważniejsze z nich to: badania mykologiczne, serologiczne, badanie poziomu D–arabinitolu (metabolitu grzyba w surowicy) oraz badania histologiczne i metody biologii molekularnej [3].

Ze względu na częstość zakażeń wywołanych przez Candida albicans, istotnym elementem umożliwiającym ustalenie właściwego rozpoznania jest wartość tzw. współczynnika kolonizacji (CCI – Colonisation Candida Index) (>0,5) i/lub Candida Score (>2,5) [4].

Dla celów diagnostycznych zakażeń przydatne są także badania radiologiczne i bronchoskopowe.

Uogólniona kandydoza jest rozpoznawana często zbyt późno, gdyż wczesne objawy kliniczne są niespecyficzne, posiewy z miejsc podejrzanych o zakażenie często jałowe, a badania serologiczne i molekularne rzadko wykorzystywane w praktyce klinicznej.

Celem pracy była analiza postępowania diagnostycz-nego i leczenia chorych z zakażeniami grzybiczymi oraz określenie czynników umożliwiających ustalenie
właściwego rozpoznania.

METODYKA

Badania miały charakter retrospektywny. Materiał pracy stanowiła dokumentacja medyczna chorych leczonych w OIT SPSK nr 7 Górnośląskiego Centrum Medycznego w Katowicach przez okres 1 roku.

Kryteria rozpoznania zakażenia grzybiczego oparto na definicjach przyjętych na konferencji uzgodnieniowej American College of Chest Physicians oraz Society of Critical Care Medicine [5].

W celu przeprowadzenia analizy porównawczej chorych podzielono na dwie grupy: I – z podejrzeniem zakażenia grzybiczego, II – z potwierdzeniem zakażenia grzybiczego.

Zakażenie grzybicze podejrzewane rozpoznawano u chorych, u których pomimo prowadzonej szerokospektralnej antybiotykoterapii utrzymywały się objawy stanu septycznego (gorączka, ciężki stan ogólny) przy obecnych co najmniej 3 czynnikach ryzyka i  u których nie wyhodowano grzybów w żadnym materiale biologicznym. Zakażenie grzybicze potwierdzone rozpoznawano u chorych, u których w badaniu mikrobiologicznym materiału pobranego z domniemanego miejsca zakażenia stwierdzono przynajmniej dwukrotnie ten sam szczep grzyba.

W badanych grupach analizie poddano: wiek i płeć chorych, pierwotną lokalizację zakażenia, czynnik etiologiczny współistniejącego zakażenia bakteryjnego, profil badanych chorych (po zabiegach chirurgicznych lub leczeni zachowawczo), wyniki badań laboratoryjnych w dniu rozpoznania zakażenia – liczbę leukocytów (WBC), płytek krwi (PLT), stężenie białka ostrej fazy (CRP), czas hospitalizacji, miejsce rozpoznania zakażenia (OIT lub inny oddział), wynik leczenia. Obliczono też wartość Candida Score według następującej reguły punktowej: stan po operacji – 1, żywienie pozajelitowe – 1, ciężka sepsa – 2, wieloogniskowa kolonizacja – 1.

Zgromadzone dane poddano analizie opisowej i porównawczej. Zmienne ilościowe przedstawiono w postaci średniej arytmetycznej, mediany i odchylenia standardowego, natomiast zmienne jakościowe jako wartości bezwzględne i odsetki. Ocenę różnic międzygrupowych prowadzono w oparciu o wyniki testu t-Studenta lub U Manna-Whitneya dla zmiennych ilościowych oraz testu χ2 lub dokładnego testu Fischera dla zmiennych jakościowych. Normalność rozkładu zmiennych ilościowych weryfikowano testem Shapiro-Wilka. Przyjęto kryterium istotności p<0,05.

WYNIKI

Ogółem zakażenia stwierdzono u 153 osób, co stanowiło 46,6% wszystkich leczonych chorych. W grupie tej rozpoznanie zakażenia grzybiczego postawiono u 24 chorych (15,7%), z czego 13 zakwalifikowano do grupy I a 11 – do grupy II. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie wieku, płci i profilu leczonych chorych (ryc. 1).

Układ oddechowy stanowił pierwotną lokalizację zakażenia u 13 chorych, jama brzuszna u 5, układ sercowo-naczyniowy – 3, tkanki miękkie i kości – 2, śródpiersia u 1. W żadnym przypadku  nie stwierdzono obecności grzyba we krwi. Choroba nowotworowa była dominującą patologią u 2 chorych leczonych chirurgicznie i u 1 leczonego zachowawczo.

W materiale pobranym z domniemanego źródła zakażenia tylko w jednym przypadku wyhodowano grzyba innego niż Candida albicans, był nim Candida tropicalis.

W leczeniu zakażeń grzybiczych stosowano dożylnie flukonazol, rozpoczynając terapię od dawki nasycającej 400 mg, następnie kontynuowanej w dawce dobowej
200 mg. W jednym przypadku zakażenia potwierdzonego zastosowano anidulafunginę początkowo w dawce 200 mg, a następnie 100 mg × 1. Czas leczenia przeciwgrzybiczego uzależniony był od rodzaju zakażenia: w zakażeniach podejrzanych stosowano je przez 21 dni, a w potwierdzonych jeszcze 7 dni od pierwszego ujemnego badania mykologicznego.

Najczęstszym czynnikiem etiologicznym współistniejącego zakażenia bakteryjnego był Acinetobacter baumannii – stwierdzony u 8 chorych, następnie Pseudomonas aeruginosa – 5, Klebsiella pneumoniae – 4, Sternotrofomonas maltophilia – 3, Enterobacter species – 3, Klebsiella pneumoniae wytwarzająca β-laktamazę o poszerzonym spektrum substratowym – 2, Escherichia coli – 2, metycylinooporny Staphylococcus aureus – 2, metycylinowrażliwy Staphylococcus aureus – 1, Staphylococcus epidermidis – 1 i metycylinooporny Staphylococcus epidermidis u 1 chorego. Badane grupy nie różniły się pod względem czynnika etiologicznego współistniejącego zakażenia bakteryjnego.

Średnie wartości Candida Score w dniu rozpoznania zakażenia grzybiczego wynosiły: w grupie I – 1,07, w grupie II – 2,45 a stwierdzane różnice były istotne (p = 0,02) (ryc. 2).

Średnie stężenia CRP w surowicy krwi chorych, badane w dniu rozpoznania zakażenia grzybiczego wynosiły w grupie I – 134,69 mg L-1, a w grupie II – 128,6 mg L-1, WBC odpowiednio  11,07 G L-1 i 9,06 G L-1  a PLT 151,76 G L-1 w grupie I i 132,07 G L-1 w grupie II.

Średni czas hospitalizacji chorych z potwierdzeniem zakażenia grzybiczego wynosił 41,18 dni i był znamiennie dłuższy (p = 0,04) od czasu hospitalizacji chorych z podejrzeniem zakażenia grzybiczego – 20,76 dni (ryc. 3). 

W grupie I – 5 chorych przyjęto z objawami zakażenia z innych oddziałów, u 8 zakażenie rozwinęło sie w czasie hospitalizacji w OIT. W grupie II – 9 chorych zostało przyjętych z objawami zakażenia, u 2 rozpoznano je w OIT. W grupie chorych z potwierdzeniem zakażenia grzybiczego częściej było ono rozpoznawane przed przyjęciem do OIT (p = 0,04).

W grupie 24 osób z zakażeniem grzybiczym leczonych w OIT śmiertelność wyniosła 66,7%. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem wyniku leczenia
(przeżycie/zgon) pomiędzy badanymi grupami chorych.

DYSKUSJA

Liczba zakażeń grzybiczych u chorych związana jest z rodzajem OIT i najczęściej występuje w oddziałach o profilu chirurgicznym i onkohematologicznym [6]. Wyniki badań własnych potwierdzają, że uogólnione zakażenie zwane inwazyjną kandydozą dotyczy około 15% chorych hospitalizowanych w OIT [7, 8, 9]; u blisko 46% chorych zakażenie grzybicze rozpoznane zostało potwierdzone badaniem mikrobiologicznym.

W leczeniu zakażeń grzybiczych mają zastosowanie następujące grupy leków: azole, których przedstawicielem jest popularny w praktyce klinicznej flukonazol, polieny – amfoterycyna B oraz jej nowsze i mniej toksyczne postacie, jak też drogie i rzadziej stosowane kandyny. Rodzaj wyhodowanego patogenu ma istotne znaczenie w doborze środka przeciwgrzybiczego, gdyż istnieją gatunki, n.p. Candida glabrata oraz Candida krusei, naturalnie oporne na standardowe leczenie flukonazolem [3]. Czynnikiem wpływającym na niepowodzenie leczenia zakażeń grzybiczych flukonazolem jest również wcześniejsze stosowanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, a także zdolność grzybów z rodzaju Candida do wytwarzania biofilmu hamującego penetrację antybiotyku do komórki grzyba, co obniża jego aktywność przeciwgrzybiczą [10].

Ze względu na ciężki stan chorych leczonych w OIT, często niestabilnych hemodynamiczne, ze zmniejszoną odpornością i z licznymi obciążeniami, leczenie uogólnionych zakażeń grzybiczych wiąże się z koniecznością zastosowania nowoczesnych czyli mało toksycznych i działających grzybobójczo kandyn [11].

W materiale własnym wybór echinokandyny – anidulafunginy był podyktowany ciężkim stanem 27-letniej chorej, z podejrzeniem kandydemii, niestabilnej hemodynamiczne, z cechami niewydolności wątroby. Chora była leczona z powodu choroby układowej, przekazana do OIT z powodu narastających parametrów niewydolności wielonarządowej i wstrząsu. W szpitalu rejonowym, gdzie była wcześniej leczona, ze względu na podejrzenie zakażenia grzybiczego stosowano azole. W czasie hospitalizacji w OIT potwierdzono zakażenie grzybicze stwierdzając dwukrotnie w popłuczynach oskrzelowych, pobranych bronchoskopowo, Candida albicans. Dzięki zastosowaniu kompleksowego leczenia – sztucznej wentylacji płuc, intensywnej farmakoterapii z uwzględnieniem amin katecholowych i szerokospektralnej antybiotykoterapii oraz celowanego leczenia przeciwgrzybiczego – uzyskano poprawę stanu ogólnego i wyleczenie chorej.

Zakażenia grzybicze potwierdzone badaniem mikrobiologicznym występują często u chorych na raka płuca i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc [12]. Czynnikami ryzyka są w takich przypadkach steroidoterapia, immunosupresja, sztuczna wentylacja płuc, szerokospektralna antybiotykoterapia. Z dostępnego piśmiennictwa wynika też, że pierwotne miejsce zakażenia dotyczące jamy brzusznej, szczególnie u chorych po operacjach, jest czynnikiem predysponującym do rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego. W europejskim badaniu dotyczącym zakażeń grzybiczych, zabieg chirurgiczny w obrębie jamy brzusznej okazał się najważniejszym czynnikiem ryzyka odpowiedzialnym za 48% przypadków kandydemii [9, 13,14]. Badania własne nie wykazały, aby pierwotne miejsce zakażenia i profil chorych odgrywały w tym przypadku istotną rolę. Prawdopodobnie związane to było ze specyfiką zabiegów wykonywanych w tutejszym oddziale chirurgii. Były to najczęściej zabiegi naczyniowe nie związane z naruszeniem ciągłości przewodu pokarmowego, co pozwalało na wczesne włączenie żywienia dojelitowego i ograniczenie jednego z czynników ryzyka kandydozy jakim jest żywienie pozajelitowe.

W świetle uzyskanych wyników wartość Candida Score, oceniana w dniu rozpoznania zakażenia grzybiczego była istotnie większa w grupie chorych z zakażeniem potwierdzonym. Udowodniono, iż chorzy z wartością Candida Score >2,5 są najbardziej predysponowani do rozwoju uogólnionej kandydozy [4]. Na podstawie tej skali zaleca się by u tych chorych rozważyć terapię przeciwgrzybiczą bez potwierdzenia mikrobiologicznego. Ze względu na dużą śmiertelność w zakażeniach grzybiczych, osiągającą nawet 70%, wdrożenie wczesnej terapii w oparciu o prostą skalę oceny może przyczynić się do poprawy wyników leczenia w tej grupie chorych [2].

Wobec mało charakterystycznych objawów klinicznych zakażenia grzybiczego, często jałowych posiewów z miejsc domniemanego zakażenia poszukuje się wykładników laboratoryjnych określających stan odpowiedzi immunologicznej organizmu. Laboratoryjne wskaźniki uogólnionego zakażenia, za wyjątkiem prokalcytoniny, nie są specyficzne, ponieważ ich podwyższenie stwierdza się w takich stanach chorobowych jak uraz, operacja, oparzenie, zapalenie trzustki. Udowodniono, że w diagnostyce zakażenia prokalcytonina ma największą przydatność, zwłaszcza w początkowej fazie choroby, przy różnicowaniu z innymi jednostkami [15]. Stwierdzono również, że podwyższenie tego parametru ściśle koreluje z rozwojem inwazyjnej kandydozy [16]. Natomiast w przypadkach nadkażenia grzybiczego, współistniejącego zakażenia bakteryjnego prokalcytonina nie jest czynnikiem różnicującym te rodzaje zakażenia.

Uważna obserwacja chorych leczonych w OIT pod kątem rozwoju zakażenia polegająca na codziennej ocenie stanu klinicznego, wykładników laboratoryjnych zapalenia, wnikliwej analizie wyników badań bakteriologicznych pozwoliła na wczesne rozpoznanie stanów septycznych i wdrożenie odpowiedniej terapii uniemożliwiającej rozwój grzybów. W badanym materiale, u chorych z podejrzeniem zakażenia grzybiczego, w większości przypadków rozpoznano je w czasie pobytu w OIT. Można przypuszczać, iż z tych powodów patogeny te nie zostały potwierdzone badaniem mikrobiologicznym. Natomiast u chorych z potwierdzeniem zakażenia grzybiczego w większości przypadków stwierdzono je w innych oddziałach, przed hospitalizacją w OIT. Mniej wnikliwa obserwacja chorego i gorszy nadzór bakteriologiczny w oddziałach ogólnych mogły spowodować opóźnienie rozpoznania i wdrożenia właściwego leczenia, doprowadzając do większego namnożenia patogenu. Dlatego też w tej grupie chorych zakażenie grzybicze zostało potwierdzone badaniem mikrobiologicznym. Uzyskane wyniki potwierdzają badania innych autorów, którzy wykazali, że wcześniejsze leczenie chorych w oddziałach ogólnych jest czynnikiem predysponującym do rozwoju kandydemii [1].

Wprowadzony w 2003 r. przez Polską Grupę Roboczą ds. Sepsy system internetowej rejestracji ciężkiej sepsy ujawnił, że współczynnik umieralności w tej grupie chorych wynosi 55%, a średni czas hospitalizacji 19 dni [17]. W materiale własnym średni czas hospitalizacji chorych z zakażeniem grzybiczym potwierdzonym wynosił 41,1 dni wpływając na zwiększenie kosztów oddziału. Istnieje nadzieja, iż wyniki prowadzonych badań przyczynią się do identyfikacji chorych z zakażeniem grzybiczym, u których wdrożenie wczesnej celowanej antybiotykoterapii pozwoli poprawić wyniki leczenia.

WNIOSKI

1. Wnikliwa analiza przebiegu zakażenia i jego ocena według Candida Score pozwalają na wczesne włączenie terapii przeciwgrzybiczej i skrócenie czasu hospitalizacji leczonych chorych. 

2. Rutynowo stosowane w ramach intensywnej terapii wskaźniki laboratoryjne stanu zapalnego nie są dostatecznie specyficzne i nie pozwalają na identyfikację chorych z zakażeniem grzybiczym.

3. Brak jednoznacznych różnic pomiędzy chorymi z zakażeniem grzybiczym potwierdzonym i podejrzanym podkreśla wartość klinicznego rozpoznania zakażenia grzybiczego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Shorr AF, Tabak YP, Johannes RS, Sun X, Spalding J, Kollef MH: Candidemia on presentation to the hospital: development and validation of a risk score. Critical Care 2009; 13: R 156.

2.    Ciok-Pater E, Gospodarek E: Zróżnicowanie gatunkowe grzybów Candida spp. w materiałach pobranych od pacjentów leczonych w wybranych klinikach Szpitala Uniwersyteckiego im. A. Jurasza w Bydgoszczy w latach 2003-2005. Medical and Biological Sciences 2007; 21: 37-42.

3.    Piotr Sowiński: Zakażenia grzybicze w OIT; w: Zakażenia grzybicze – wybrane zagadnienia. (Red.: Dzierżanowska D.), α-medica press, Bielsko Biała, 2006; 126-136.

4.    León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, Almirante B, Nolla-Salas J, Alvarez-Lerma F, Garnacho-Montero J, León MA; EPCAN Study Group: A bedside scoring system („Candida score”) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006; 34: 730-737.

5.    Kűbler A: Sepsa – definicja i epidemiologia. Med Sci Rev 2005; 1: 5-10.

6.    Bedlin A, Venturelli C, Mussini C, Guaraldi G, Codeluppi M, Borghi V, Rumpianesi F, Barchiesi F, Esposito R: Epidemiology of candidemia and antifungal susceptibility patterns in an Italian tertiary – care hospital. Clin Mikrobiol Infec 2006; 12: 75-80.

7.    Bille J, Marchetti O, Calandra T: Changing face of health-care associated fungal infections. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: 314-319.

8.    Eggimann JP, Garbino G, Pittet D: Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed patients. Lancet Infect Dis 2003; 11: 685-702.

9.    Tortorano AM, Kibbler C, Peman J, Bernhardt H, Klingspor L, Grillot R: Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance. Int J Antimicrob Agents 2006; 27 5: 359-366.

10.    Szymankiewicz M, Kowalewski J: Ocena zdolności do wytwarzania śluzu przez grzyby Candida albicans, w zależności od miejsca izolacji szczepów. Mikol Lek 2005; 12 4: 249-252.

11.    Guery BP, Arendrup MC, Auzinger G, Azoulay E, Borges Sá M, Johnson EM, Müller E, Putensen Ch, Rotstein C, Sganga G, Venditti M, CrespoRZ, Kullberg BJ: Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: part II  treatment. Intensive Care Med 2009; 35: 206-214.

12.    Batura-Gabryel H: Inwazje wieloogniskowe grzybami z rodzaju Candida u chorych na raka płuca i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Mikol Lek 1999; 3: 21-24.

13.    Calandra T, Marchetti O: Clinical trials of antifungal prophylaxis among patients undergoing surgery. Clin Infect Dis 2004; 39: 185-192.

14.    Safdar N, Maki DG: The commonality of risk factors for nosocomial colonization and infection with antimicrobial-resistant Staphylococcus aureus, enterococcus, Gram-negative bacilli, Clostridium difficile, and Candida. Ann Intern Med 2002; 136: 834-844.

15.    Balcl C, Sungurtekin H: Usefulness of procalcitonin for diagnosis of sepsis in the intensive care unit. Critical Care 2003; 7: 85-90.

16.    Charles PE, Castro C, Ruiz-Santana S, Leon C, Saavedra P, Martin E: Serum procalcitonin levels in critically ill patients colonized with Candida spp: new clues for the early recognition of invasive candidiasis? Intensive Care Med 2009; 35: 2146-2150.

17.    Kubler A, Durek G, Zamirowska A, Pałysińska B, Gaszyński W, Pluta A: Severe sepsis in Poland - results of internet surveillance of 1043 cases. Med Sci Monit 2004; 10: 35-41.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Danuta Gierek

Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii
SPSK nr 7, Śląski Uniwerystet Medyczny
GCM im. prof. Leszka Gieca
ul. Ziołowa 45/47, 40-635 Katowice-Ochojec
tel. 32-359 81 00
e-mail: oait@gcm.pl

otrzymano/received: 22.04.2010
zaakceptowano/accepted: 17.07.2010