Zakażenia pałeczkami Gram-ujemnymi stanowią poważny problem terapeutyczny u chorych OIT ze względu na duży odsetek szczepów wieloopornych [1].

Narastająca oporność wobec antybiotyków z co najmniej trzech grup zawęziła możliwości terapeutyczne. Zjawisko to nazwane wieloopornością (MDR – Multiple Drug Resistence), obserwowane wśród pałeczek Gram-ujemnych, pozwala często na stosowanie w leczeniu jedynie karbapenemów i polimyksyny E lub B. Szczególnie niebezpiecznym zjawiskiem jest pojawianie się szczepów pałeczek Gram-ujemnych opornych na wszystkie znane grupy antybiotyków (PDR – Pandian Drug Resistance). Pomimo opublikowanych licznych zaleceń i rekomendacji odnośnie leczenia ciężkich zakażeń [2, 3, 4, 5], zastosowanie odpowiedniego antybiotyku w terapii empirycznej poparte powinno być dodatkowo znajomością epidemiologii oddziału w przypadku zakażeń wewnątrzszpitalnych czy też znajomością sytuacji epidemiologicznej regionu lub kraju w przypadku zakażeń pochodzenia pozaszpitalnego. W zależności od mechanizmu oporności skuteczne w leczeniu okazać się mogą także fluorochinolony (zwłaszcza ciprofloksacyna), aminoglikozydy (zwłaszcza amikacyna), piperacylina z tazobaktamem, tigecyklina.

W przypadku zakażeń wieloopornymi pałeczkami niefermentującymi należy rozpatrzyć możliwość terapii skojarzonej przy użyciu kolistyny z rifampicyną [6], kolistyny z imipenemem lub meropenemem. Opublikowane przypadki kliniczne wskazują na skuteczność terapii skojarzonej kolistyną z meropenemem, ofloksacyną i gentamycyną [7], kolistyną z meropenemem i tygecykliną [8]. Istnieje także możliwość podawania antybiotyku drogą inhalacji w leczeniu zakażeń dolnych dróg oddechowych [9, 10].

Zjawisko MDR stało się problemem globalnym dla zdrowia publicznego. Wśród 6 najbardziej niebezpiecznych patogenów pod względem szybko narastającej oporności na antybiotyki, zwanych „alert-patogenami”, określonymi w 2004 r. przez IDSA (Infections Diseases Society of America) mianem ESCAPE wymieniono 4 gatunki bądź rodzaje Gram-ujemnych pałeczek. Obok enterokoków i MRSA w grupie tej znalazły się: rodzaj – Klebsiella, Enterobacter oraz szczepy z gatunku Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter Baumannii [11]. Wśród różnych mechanizmów oporności jakie wytwarzają pałeczki Gram-ujemne najważniejszą rolę mają:

• ß-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL – Extended-Spectrum-beta-Lactamases), występujące najczęściej wśród pałeczek Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli a także Proteus spp, Serratia spp, Enterobacter spp, Pseudomonas spp, Salmonella spp,

• cefalosporynazy typu AmpC występujące najczęściej wśród pałeczek Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp,

• karbapenemazy występujące najczęściej wśród pałeczek Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp a także Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter i Alcaligenes [12, 13].

Karbapenemazy według klasyfikacji Amblera zaliczane mogą być do klasy A (penicylinazy), klasy D (oksacylinazy) – enzymów serynowych oraz klasy B (metalo-β-laktamazy) wymagających jako kofaktora reakcji enzymatycznych jonów dwuwartościowych, najczęściej cynku [13].

W praktyce klinicznej występowanie wymienionych mechanizmów oporności dostarcza informacji o możliwościach terapeutycznych i przypuszczalnej skuteczności klinicznej, aczkolwiek na tę ostatnią wpływa wiele czynników zależnych nie tylko od patogenu, ale także stanu klinicznego chorego i rodzaju antybiotyku.

W przypadku obecności szczepów ESBL lekami z wyboru są karbapenemy, ale skuteczna może być czasem także piperacylina z tazobaktamem (Pip/Taz), aminoglikozydy, fluorochinolony. Szczepy te wykazują zawsze oporność wobec penicylin, cefalosporyn oraz monobaktamów. Stosowanie Pip/Taz, aminoglikozydów i fluorochinolonów ograniczone być powinno do terapii celowanej, monitorowanej co do wartości MIC, i – jeżeli to możliwe – osiąganych stężeń w surowicy, jak również parametrów farmakokinetycznych oraz zapalnych jako markerów skuteczności klinicznej. Piperacylina z tazobaktamem nie powinny być stosowana w leczeniu empirycznym ciężkich zapaleń płuc i zakażeń w obrębie jamy brzusznej w przypadku, gdy patogenem są Gram-ujemne pałeczki wytwarzające ESBL z uwagi na efekt inoculum. To połączenie może być stosowane w przypadku wymienionych patogenów w leczeniu zakażeń dróg moczowych. Odsetek szczepów wytwarzających ESBL wśród szczepów Enterobacteriacae w polskich szpitalach w Beta-P1 Study Group wynosił 11,1% [14].

W przypadku chromosomalnej cefalosporynazy typu AmpC skuteczność kliniczną wykazują karbapenemy oraz cefepim. Ten ostatni nie będzie jednak przydatny, gdy szczep z cefalosporynazą AmpC wytwarza jednocześnie ESBL [15]. Większość karbapenemaz jest aktywna nie tylko wobec wszystkich karbapenemów ale także penicylin, cefalosporyn, monobaktamów.

Metalo-β-laktamazy nie ulegają inaktywacji pod wpływem inhibitorów β-laktamaz (tazobactam, sulbaktam, kwas klawulanowy). Zakres substratowy metaloenzymów nie obejmuje monobaktamów, stąd prawie wszystkie metalo-β-laktamazy powodują oporność na wszystkie antybiotyki β-laktamowe za wyjątkiem aztreonamu. Karbapenemazy serynowe klasy A i D w różnym stopniu podatne są na działanie hamujące kwasu klawulonowego, tazobaktamu i sulbaktamu i wobec tego połączenia antybiotyku β-laktamowego z inhibitorem β-laktamazy mogą być stosowane [15, 17]. Pamiętać jednak należy, że u pałeczek Gram-ujemnych może występować kilka niezależnych mechanizmów oporności.

Karbapenemazy typu KPC (Klebsiella Pneumoniae Carbapenemasae) hydrolizują wszystkie karbapenemy i wszystkie pozostałe antybiotyki β-laktamowe. Występować mogą najczęściej u szczepów Klebsiella pneumoniae, oxytoca ale także pałeczek Enterobacteriacae i Pseudomonas (aeruginosa, putida). Szczepy Klebsiella pnemoniae KPC+ są zazwyczaj wrażliwe jedynie na kolistynę, tygecyklinę, gentamycynę i czasem amikacynę [17]. Skuteczność kliniczna wymienionych leków nie została potwierdzona badaniami klinicznymi. Wytyczne postępowania w przypadku wykrycia szczepów pałeczek z rodziny Enterobacteriacae wytwarzających karbapenemazy typu KPC znajdują się na stronie internetowej Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów – www.korld.edu.pl.

Oporność bakterii na karbapenemy może wynikać nie tylko z wytwarzania enzymów inaktywujących β-laktamazy, ale także zmniejszenia przepuszczalności błony zewnętrznej, zmian w białkach wiążących penicyliny, aktywnego wypompowywania antybiotyku z komórki [15].

Pomimo niepokojącego narastania oporności wśród szczepów Gram-ujemnych karbapenemy nadal stanowią poważną opcję terapeutyczną u chorych z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym. Zarejestrowane w chwili obecnej w Polsce trzy karbapenemy grupy II (imipenem, meropenem, doripenem) oraz jeden grupy I (ertapenem) mają szerokie spektrum aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych (za wyjątkiem Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia,
Chrysobacterium meningosepticum) a ertapenem także Pseudomonas aeruginosa), Gram-dodatnich (za wyjątkiem Enterococus faecium, MRSA, MRSE, Corynebacterium jejkeium) także beztlenowych. Zwracają uwagę ich różne wskazania rejestracyjne, parametry farmakokinetyczne i sposoby dawkowania [18, 19, 20], które zebrano w tab. I.

Rozpoczynając antybiotykoterapię uwzględnić należy parametry warunkujące największe prawdopodobieństwo korzystnego efektu klinicznego, zminimalizować działania toksyczne, stosować w miarę krótką terapię (efekt farmakoekonomiczny), zminimalizować prawdopodobieństwo narastania oporności szczepów [21, 22]. Nie bez znaczenia pozostaje uwzględnienie parametrów farmakokinetycznych antybiotyku, takich jak: Vd, T1/2, rodzaj metabolizmu, droga wydalania, penetracja do miejsca zakażenia, powinowactwo antybiotyku do wody czy tłuszczu. Niektóre antybiotyki/chemoterapeutyki wymagają korekty dawkowania w niewydolności nerek, niewydolności wątroby, otyłości, przy stosowaniu terapii nerkozastępczej. Z powodu dużej toksyczności w przypadku przedawkowania terapia aminoglikozydami i wankomycyną wymaga monitorowania ich stężenia we krwi.

Metoda leczenia zakażeń mająca na celu zwiększenie skuteczności, bezpieczeństwa i zmniejszenie kosztów leczenia nazwana została modelowaniem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym antybiotykoterapii (PK/PD modeling). Zmiany parametrów fizjologicznych i biochemicznych zachodzące u chorych z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym, takie jak: zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, rzutu minutowego serca, zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych, cechy zastoju żylnego, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, hipo- lub hiperwolemia, zmniejszenie stężenia białek/albumin, cechy niewydolności nerek
i/lub wątroby zmieniają parametry farmakokinetyczne antybiotyków [22, 23, 24].

Zmieniające się parametry farmakokinetyczne antybiotyku (m. in. objętość dystrybucji, T1/2, klirens a także metabolizm i wydalanie) u chorego z ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym nie pozwalają z całą dokładnością przewidzieć jego losu w organizmie. Monitorowanie stężeń leku, w szczególności u chorych poddawanych intensywnej terapii, wydaje się być jak najbardziej uzasadnione.

Zasady modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego, opierając się na indeksach przypisanych różnym antybiotykom lub ich grupom, pozwalają uzyskać największe prawdopodobieństwo spodziewanego efektu klinicznego. Spodziewane dla danej populacji prawdopodobieństwo osiągnięcia bakteriostatycznego lub bakteriobójczego celu (%) dla różnych antybiotyków i różnego dawkowania wobec różnych patogenów, zostało nazwane CFR (Cumulative Fraction of Response). Cele PK/PD (w postaci odsetka czasu między kolejnymi dawkami antybiotyku, gdy stężenie frakcji wolnej przekracza MIC) ustalone dla efektu bakteriostatycznego / bakteriobójczego wynoszą odpowiednio: dla penicylin 30/50%, cefalosporyn 40/70%, karbapenemów 20/40% [23, 25, 26, 27]. Na podstawie dotychczasowych badań klinicznych ustalono, iż największą przewidywaną skuteczność kliniczną antybiotyki β-laktamowe osiągają, gdy stężenie stacjonarne frakcji wolnej leku (Cssff) utrzymuje się przez ponad 50-70% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami, czterokrotnie przekraczając wartość MIC patogenu. Odstępstwa w obrębie tej grupy dotyczą karbapenemów z uwagi na niewielki efekt poantybiotykowy wobec bakterii Gram-ujemnych [28, 29, 39]. Zakażenia powodowane przez szczepy Gram-ujemne wymagają większych wartości PD indeksu (optymalny % T >MIC powinien oscylować wokół 100%) niż zakażenia Gram-dodatnie. Antybiotyki aminoglikozydowe, chinolony, makrolidy, tetracykliny, glikopeptydy, glicylocykliny, echinokandyny posiadają odmienne indeksy farmakodynamiczne, a przewidywany sukces terapeutyczny zależy od
Cmax/MIC i/lub AUC 24/MIC [29, 30, 33, 43, 46].

Zgodnie z zasadami PK/PD optymalizacje leczenia antybiotykami β-laktamowymi można osiągnąć stosując przedłużone lub stałe wlewy dożylne, uwzględniając czas ich stabilności farmakologicznej (w podawanym roztworze) w temperaturze pokojowej.

Korzyści stosowania stałych lub przedłużonych wlewów dożylnych antybiotyków obejmują lepszą skuteczność kliniczną i eradykację, lepszą aktywność wobec szczepów wieloopornych, redukcję rozwoju oporności, zmniejszenie częstości objawów ubocznych, skrócenie czasu terapii, zmniejszenie kosztów [24, 28]. Farmakokinetycznymi konsekwencjami stosowania stałego lub przedłużonego wlewu dożylnego są: uzyskanie szybkiego wysycenia lekiem poprzez dawkę nasycającą, stałe utrzymywanie się stężenia leku w zakresie stężenia stacjonarnego minimalnego i maksymalnego przez cały okres podawania, przedłużenie średniego czasu przebywania leku w organizmie, szybkie uzyskanie efektu klinicznego poprzez lepszą dostępność leku.

Niewłaściwa terapia empiryczna lub niewłaściwy czas jej wdrożenia zmniejsza szanse przeżycia [31, 32]. W licznych publikacjach dotyczących leczenia antybiotykami poszukuje się właściwego sposobu ich dawkowania i ustalania optymalnej do sytuacji dawki klinicznej [44, 45, 46, 47, 48, 49, 50]. Stosowanie wlewów ciągłych lub przedłużonych wymaga dalszych badań klinicznych aby zyskało miano postępowania medycznego opartego na dowodach. W wytycznych postępowania w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym uzasadniono potrzebę określania stężenia leków, które jest elementem monitorowania PK/PD co przedstawiono w komentarzach do tab. II. zawierającej skrócone zasady antybiotykoterapii [3].

Wobec narastającej oporności szczepów bakteryjnych na stosowane antybiotyki nie ma więc możliwości prowadzenia prawidłowej terapii ciężkich zakażeń bez współpracy lekarza klinicysty, mikrobiologa i farmakologa klinicznego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Howard DH: The global impact of drug resistance. Clin Infect Dis 2003; 36: 4-10.

2.    Niederman MS, Craven DE, Bonten MJ, Chastre J,  Craig WA, Fagon J, Holl J, Jacoby GA, Kollef MH, Luna LA, Mandell A, Torres RG, Wunderink A: American Thoracic Society and Infections Dieseases Society of America (ATS/IDSA) guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

3.    Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, Reinhart K, Angus DC, Brun-Buisson C, Beale R, Calandra T, Dhainaut J-F, Gerlach H, Harvey M, Marini JJ, Marshall J, Ranieri M, Ramsay G, Sevransky J, Thompson BT, Townsend S, Vender JS, Zimmerman JL, Vincent J-L: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2008. Crit Care Med 2008; 36: 296-327.

4.    Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett A,Campbell GD, Dean NC, Dowell SF, File TM, Musher DM, Niederman MS, Torre A, Whitney CG: IDSA/ATS consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44: (Suppl. 2): S27-S72.

5.    Solomkin JS, Mazurski JE, Bradley JS, Rodvolt KA,Goldstein EJC, Baron EJ, O’Neill PJ, Chow AW, Dellinger EP, Eachempati SR, Gorbach Sh, Hilfiker M, May AK, Nathens AB, Sawyer RG, Bartlett JG: Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the SIS and IDSA. 2010 Clin Infect Dis 2010; 50: 133-164.

6.    Rokosz A, Sawicka-Grzelak A, Łuczak M: Wrażliwość in vitro MBL-dodatnich klinicznych szczepów Gram(-) pałeczek na leki przeciwbakteryjne. Zakażenia 2006; 6: 28-33.

7.    Falagas M E, Bliziotis IA, Kasiakou S K,Samonis G, Athanassopoulou P, Michalopoulos A: Outcame of infections due to pandrug-resistant (PDR) Gram-negative bacteria. BMC Infect Dis 2005; 5: 24. 

8.    Taccone FS, Rodrigues-Villalobos H, De Backer D: Successful treatment of septic shock due to pan-resistant Acinetobacter baumanii using combined antimicrobial therapy including tigecycline. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25: 257-260.

9.    Robinson BR, Athota KP, Branson RD: Inhalational therapies for the ICU. Curr Opin Crit Care 2009; 15: 1-9.

10.    Michalopoulos A, Papadakis E: Inhaled anti-infective agents: emphasis colistin. Infection 2010; 38: 81-88.

11.    Boucher HW, Talbod GH, Bradley JS,Edwards JE Jr, Gilbert D, Rice LB, Scheld M, Spellberg B, Bartlett J: Bad bugs, no drugs, no ESCAPE. Clin Infect Dis 2009; 1: 1-12.

12.    Ziółkowski G, Ziółkowska B: Wpływ antybiotykoterapii na wielooporność patogenów bakteryjnych. Sepsis 2009; 2: 155-164.

13.    Romaszczyn D: Pałeczki Gram(-) w zakażeniach szpitalnych. Zakażenia 2005; 5: 28-30.

14.    Empel J, Baraniak A, Literacka, Mrówka A, Fiett J, Sadowy E, Hryniewicz W, Gniadkowski M: Beta-P1 study Group: Molecular survey of beta lactamases conferring resistance to newer beta lactams in Enterobacteriaceae isolates from polish hospitals. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 2449-2454.

15.    Laudy AE: Karbapenemazy – enzymy mogące hydrolizować szerokie spektrum beta-lactamów. Zakażenia 2003; 4: 32-38.

16.    Drzewiecki A: Cefalosporyny III i IV generacji – miejsce w lecznictwie. Zakażenia 2009; 9: 29-33.

17.    Hryniewicz W, Gniatkowski M: Oporność na karbapenemy u pałeczek Enterobacteriacae w wyniku wytwarzania karbapenemaz – wytyczne postępowania. Med Prakt 2009; 225: 137-140.

18.    Zhanel GG,Wiebe R, Dilay L, Thomson K, Rubinstein E,Hoban DJ, Noreddin AM, Karlowsky J: Comparative review of the carbapenems. Drugs 2007;67:1027-1052.

19.    Rahal JJ: The role of carbapenems in initial therapy for serious Gram negative infections. Crit Care 2008; 12 (Suppl. 4): S5.

20.    Drzewiecki A: Karbapenemy w zakażeniach szpitalnych spowodowanych przez wielooporne bakterie. Zakażenia 2009; 2: 34-39.

21.    Sakyo S, Tomita H, Tanimoto K, Fujimoto S, Ike Y: Potency of carbapenems for prevention of carbapenem-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa. The high potency of new carbapenem doripenem. J Antibiot 2006; 59: 220-228.

22.    Roberts JA, Kruger P, Paterson DL, Lipman J: Antibiotic resistance. What’s dosing got to do with it? Crit Care Med 2008; 36: 2433-2440.

23.    Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL: Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics. Pharmacotherapy 2006; 26: 1320-1332.

24.    Roberts JA, Lipman J: Antimicrobial dosing in intensive care :pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis. Clin Pharmacokinet 2006; 45: 755-773.

25.    Novelli A, Adembri C, Livi P, Fallani S, Mazzeri T: Pharmacokinetic evaluation of meropenem and imipenem in critically ill patients with sepsis. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 539-549.

26.    Roberts JA, Lipman J: Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patients. Crit Care Med 2009; 37: 840-851.

27.    Tze-Peng Lim, Garey KW, Tam VH: Pharmacokinetic/pharmacodynamic antimicrobial individualization and optimalization strategies. Curr Infect Dis Rep 2008; 10: 9-13.

28.    Reese AM, Frei CR, Burgess DS: Pharmacodynamics of intermittent and continuous infusion piperacillin/tazobactam and cefepim against extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms. Int J Antimicrob Agents 2005; 26: 114-119.

29.    Scalione F: Can PK/PD be used in everyday clinical practice?  J Antimicrob Agents 2002; 19: 349-353.

30.    Smuszkiewicz P, Szałek E, Toczak H, Trojanowska I, Błaszczyk M: Farmakokinetyczno-farmakodynamiczne zasady stosowania antybiotyków u chorych leczonych z powodu sepsy. Anest Inten Terap 2007; 39: 166-174.

31.    Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parill JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D, Zanotti S, Tailberg L, Gurka D, Kumar A, Cheang M: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34: 1589-1596.

32.    Kumar A, Ellis P,  Arabi Y, Roberts D, Bruce L, Parillo JE, Dodek P, Wood G, Kumar A, Simon D, Peters Ch, Ahsan M, Chateau D: Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database Research Group: Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest 2009; 136: 1237-1248.

33.    Taccone FS, Laterre PF, Spapen H, Dugernier T, Delattre I, Layeux B, De Backer D, Wittebole X, Wallemacq P, Vincent J-L, Jacoba F: Revisiting the loading dose of amikacin for patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care 2010; 14: R53.

34.    Rafati MR, Rouni MR, Mojtahedzadeh M, Najafi A, Tavakoli H, Gholamic K, Fazeli MR: Clinical efficacy of continuous infusion of piperacillin compared with intermittent dosing in septic critically ill patients. Int J Antimicrob Agents 2006; 28: 122-127.

35.    Kasiakou SK, Sermaides GJ, Soteriades ES, Falagos ME: Continuous versus intermittent intravenous administration of antibiotics: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet Infect Dis 2005; 5: 581-589.

36.    Kotapati S, Kuti JL, Geissler EC, Nightingale CH, Nicolau DP: The clinical and economic benefits of administering piperacillin-tazobactam by continuous infusion. Intensive Crit Care Nurs 2005; 21: 87-93.

37.    Kim A, Sutherland ChA, Kuti JL, Nicolau DP: Optimal dosing of piperacillin-tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections: Prolonged or continuous infusion? Pharmacotherapy 2007; 27: 1490-1497.

38.    Roberts JA, Roberts MS, Robertson TA, Dalley AJ, Lipman J: Piperacillin penetration into tissue of critically ill patients with sepsis-Bolus versus continuous administration? Crit Care Med 2009; 37: 926-933.

39.    Lorente L, Lisset L, Martin MM, Jimenez A, Mora MM: Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator –associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Ann Pharmacother 2006; 40: 219-224.

40.    Buck Ch, Bertram N, Ackermann T, Sauerbruch T, Derendorf H, Paar WD: Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam: intermittent dosing versus continuous infusion. Int J Antimicrob Agents 2005; 25: 62-67.

41.    Grant EM, Kuti JL, Nicolau DP, Nightingale C, Quintiliani R: Clinical efficacy and pharmacoeconomics of a continous-infuson piperacillin-tazobactam program in a large community teaching hospital. Pharmacotherapy 2002; 22: 471-483.

42.    Roberts JA, Kirkpatrick CMJ, Roberts MS, Dalley AJ, Lipman J: First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin by continuous or intermittent dosing in critically ill patients with sepsis. Int J Antimicrob Agents 2010; 35: 156-163.

43.    Martin J H ,Norris R, Barras M, Roberts J, Morris R, Doogue M, Jones GR: Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Biochem Rev 2010; 31: 21-24.

44.    Pai MP, Bearden DT: Antimicrobial dosing considerations in obese adult patients. Pharmacotherapy 2007; 27: 1081-1091.

45.    Lodise TP, Lomaestro B, Graves J, Drusano GL: Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 1330-1336.

46.    Thomson AH, Staatz CE, Tobin CM, Gall M, Lovering AM: Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 1050-1057.

47.    Roberts JA, Boots R, Rickard CM, Thomas P, Quinn J, Roberts DM, Richards B, Lipman J: Is continuous infusion ceftriaxon better than once-a-day dosing in intensive care? A randomized controlled pilot study. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 285-291.

48.    Roberts JA, Paratz JD, Lipman J: Continuous infusion of beta-lactams in the intensive care units –best way to hit the target? Crit Care Med 2008; 36: 1663-1664.

49.    Roberts JA, Webb S, Paterson D, Ho HK, Lipman J.A: Systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactams. Crit Care Med 2009; 37: 2071-2078.

50.    McKinon PS, Paladino JA Schentag JJ: Evaluation of area under the inhibitory curve (AUIC) and time above minimum inhibitory concentration (T>MIC) as predictors of outcome for cefepim and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 345-351.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Wiesława Duszyńska
Katedra i I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Akademicki Szpital Kliniczny
ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław
w.duszynska@onet.eu

otrzymano/received: 25.04.2010
zaakceptowano/accepted: 27.07.2010