ZAKAŻENIE SZCZEPAMI WIELOOPORNYMI   

Ostatnie dziesięciolecie charakteryzuje wyraźne zmniejszenie trendu wprowadzania leków przeciwbakteryjnych [1]. Jednocześnie dość powszechne stosowanie antybiotyków stwarza warunki do selekcji nowych wieoloopornych szczepów. Są one określane jako MDR (Multidrug-Resistant) [1], XDR (Extensively-Drug-Resistant) [1] lub PDR (Panresistant) [1].

Zakażenia szczepami wielolekoopornymi dotyczą w przeważającej części chorych z obniżoną odpornością leczonych w OIT. Większość tej grupy stanowią osoby z neutropenią wynikającą z samej choroby, otrzymujący leki immunosupresyjne. Do tej grupy należą także chorzy: długo hospitalizowani z poważną chorobą podstawową, u których wykonuje się inwazyjne zabiegi diagnostyczne i lecznicze, wymagający wielokrotnych interwencji chirurgicznych, z pozostawionymi drenami, wymagający żywienia pozajelitowego przez wiele miesięcy.

Czynników ryzyka zakażenia szczepami wieoloopornymi jest bardzo wiele. Coraz częściej i coraz większe znaczenie przypisuje się przenoszeniu szczepów wieloopornych przez ręce personelu. OIT jest centrum selekcji i rozprzestrzeniania się drobnoustrojów opornych w szpitalu [2]. Wybór antybiotyku zależy od wrażliwości wyizolowanego szczepu na antybiotyki. Nie mniej ważne (szczególnie u chorych w stanach krytycznych) jest określanie dla wizolowanych szczepów minimalnego stężenia hamującego (MIC – Minimal Inhibitory Concentration) [2].

Celem doniesienia jest przypadek skutecznego leczenia zakażenia bakteryjnymi szczepami wieloopornymi.

OPIS PRZYPADKU

Chory lat 59, przyjęty do OIT po relaparotomii z powodu rozejścia zespolenia. Pierwotnie wykonano zabieg pancreatoduodenektomii z powodu guza brodawki Vatera. W wywiadzie choroba wieńcowa, stan po zawale mięśnia serca przed 9. laty oraz leczone nadciśnienie tętnicze. W profilaktyce okołooperacyjnej otrzymał cefamandol 1g w trzech dawkach. Następnie włączono amoksycylinę/kwas klawulanowy, który podawano choremu przez 10 dni. Z powodu pogarszającego się stanu ogólnego i narastania parametrów stanu zapalnego (CRP 304 mg L-1, leukocytoza 30 G L-1, PCT 20 ng mL-1) w 12. dobie odbyła się reoperacja. W 2. dobie leczenia w OIT chory zagorączkował 39,8o C. Pobrano posiewy, wykonano płukanie jamy otrzewnej nie stwierdzając treści ropnej. Badania dodatkowe wykazały podwyższenie troponiny do 10 ng mL-1 bez cech ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego w obrazie EKG. W kolejnym dniu notowano podwyższania ciepłoty ciała do 40o C, dreszcze, częstoskurcz nadkomorowy (150 min-1), obniżenie SpO2 do 80 % i SAP/DAP do 70/40 mm Hg.

Chorego zaintubowano, wdrożono sztuczną wentylację płuc metodą SIMV przy FIO2 0,5. Rozpoznano wstrząs septyczny. Włączono aminy katecholowe. Ponownie pobrano posiewy. Badanie EKG wykazało obniżenie odcinka ST w odprowadzeniach V4-V6 oraz podwyższenie troponiny do 16,7 ng mL-1. Rozpoznano ostry zespół wieńcowy. W dalszym ciągu utrzymywała się podwyższona ciepłota ciała. Z rany operacyjnej nastąpił wyciek treści brunatnej, jelitowej – chorego zakwalifikowano do kolejnej operacji.

Z pobranych w OIT pierwszych posiewów wyizolowano z krwi i płynu z otrzewnej Enterobacter cloaceae ESBL (beta-latkamazy o rozszerzonym spektrum substratowym) wrażliwy tylko na imipenem oraz Klebsiella pneumoniae o pełnej wrażliwości. Zgodnie z antybiogramem włączono do terapii imipenem 4 g na dobę we wlewie ciągłym. W kolejnym pobranym posiewie (w 5. dobie leczenia w OIT) z jamy otrzewnej wyizolowano Klebsiella pneumoniae i Acinetobacter baumannii. Oba szczepy wrażliwe na doksycyklinę oraz tygecyklinę. Szczep Acinetobacter baumannii wrażliwy na ampicylinę/sulbaktam oraz cefoperazon/sulbaktam. Z tego samego materiału, w tym samym czasie wyizolowano dodatkowo Enterobacter cloaceae i Klebsiella pneumoniae. Ze względu na utrzymującą się gorączkę i ciężki stan chorego, pomimo płukania jamy otrzewnej zdecydowano na włączenie tygecykliny: pierwsza dawka w pierwszej dobie 100 mg, następna 50 mg, a przez kolejne dni 2 razy na dobę po 50 mg. Tygecyklinę podawano równocześnie z imipenemem stosując wlew przedłużony. Antybiotyki podawano na zmianę. Po włączeniu tygecykliny skrócono czas wlewu imipenemu/cilastatyny (z wlewu ciągłego do wlewu przedłużonego). Dla bezpieczeństwa, między kolejnymi dawkami antybiotyków stosowano 30-minutowy wlew 0,9% NaCl. Po dwóch dobach stosowania leczenia skojarzonego zaobserwowano wyraźną poprawę stanu chorego (obniżenie leukocytozy, CRP i PCT oraz ciepłoty ciała).

W 4. dobie terapii skojarzonej w badaniach bakteriologicznych uzyskano eradykację szczepów. W kolejnej dobie chory został rozintubowany i pozostawał na oddechu własnym. W 7. dobie został poddany operacji z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas kolejnej laparotomii nie stwierdzono ognisk ropnych w jamie otrzewnej. Po 10. dobach antybiotyki odstawiono. W kolejnych dniach nastąpiła poprawa stanu chorego i został on przekazany do kliniki macierzystej. 

DYSKUSJA

Zakażenie bakteryjnymi szczepami wieloopornymi jest jednym z największych problemów dotyczących chorych leczonych w OIT. Bardzo liczne czynniki ryzyka i możliwość przeniesienia szczepów z chorego na chorego są przyczyną wielokrotnych, powtarzających się zakażeń pogarszających ich stan. Czynnikiem etiologicznym mogą być rożne, a nawet te same szczepy. Szczepy z rodzaju Enterobacter są piątym co do częstości występowania patogenem powodującym zakażenia w OIT [3]. Częstą przyczyną zakażeń w OIT są szczepy wytwarzające β-laktamazy typu I. Są one najczęściej oporne na inhibitory β-laktamaz takie jak kwas klawulanowy, sulbaktam lub tazobaktam, co przekłada się na nieskuteczność leczenia [3]. Rozległy zabieg chirurgiczny z powodu choroby podstawowej, terapia amoksycyliną/kwasem klawulanowym były w tym przypadku prawdopodobnym czynnikiem ryzyka zakażenia szczepem produkującym ESBL.

Enzymy o rozszerzonym spektrum substratowym są kodowane na plazmidach [3]. Istnieje możliwość przeniesienia materiału genetycznego między szczepami należącymi do rodziny Enterobacteriaceae, a także między szczepami innych pałeczek Gram-ujemnych [1, 3]. Szczep produkujący ESBL ogranicza ponadto w dużym stopniu możliwości terapeutyczne pozostawiając niewielki wybór wśród dostępnych antybiotyków. Zastosowanie imipenemu/cilastatyny wydaje się być słusznym wyborem. Duża strefa zahamowania wzrostu (wrażliwość oznaczano metodą dyfuzyjno-krążkową, strefa zahamowania wzrostu >24 mm, oraz automatyczną gdzie MIC <4 µg mL-1) stwarza prawdopodobieństwo eradykacji patogenów.

Skuteczność leczenia (szczególnie w tak skomplikowanym przypadku) zależy również od osiągniętego stężenia w miejscu zakażenia (1,8 m2 otrzewnej) a także od czasu, w którym stężenie przekroczy MIC dla danego szczepu. W przypadku szczepów wieloopornych pałeczek Gram-ujemnych T >MIC wynosi 70 % [4, 5, 6]. W przypadku patogenów, dla których MIC<2 µg mL-1, infuzja 1g imipenem/cilastatin pozwala na utrzymanie stężenia powyżej MIC przez 8 h [6]. Dlatego w zakażeniach spowodowanych przez szczepy wieolekooporne wydaje się celowe stosowanie infuzji ciągłej lub co najmniej wlewu przedłużonego.

Dodatkowo należy podkreślić, że wszystkie wykonywane pomiary dotyczą kompartmentu centralnego, a stężenie antybiotyku oznaczane jest we krwi. W parametrach PK/PD (farmakokinetyka i farmakodynamika) pomijane są stężenia osiągane w tkankach, oraz wszelkie fazy przechodzenia antybiotyku z kompertmentu centralnego do tkankowego [4, 5]. Do chwili obecnej nie jest niestety możliwe określanie takich stężeń u chorych w stanie ciężkim [4, 5].

Acinetobacter baumannii u zdrowych ludzi jest gatunkiem rzadko wywołującym zakażenia. U chorych w stanach ciężkich jest odpowiedzialny za zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego, zapalenie otrzewnej a nawet zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych [7]. Wyizolowany od chorego szczep był oporny na imipenem (strefa zahamowania wzrostu <13 mm, MIC >16 µg mL-1) oraz wrażliwy na tygecyklinę (MIC <2 µg mL-1). Podana terapia kombinowana (razem z wykonaną operacją) spowodowała poprawę stanu chorego. Tygecyklina jest pochodną minocykliny uzbrojoną w mechanizmy pokonujące oporność na tetracykliny [8]. Jest antybiotykiem bakteriostatycznym. Aktywność bakteryjna jest zależna od czasu, z komponentą zależną od stężenia [8, 9]. Ma dużą objętość dystrybucji oraz dobrą penetrację do różnych źródeł infekcji wewnątrzbrzusznych. Zastosowanie tygecykliny we wlewie przedłużonym ma szansę powodzenia. W takich przypadkach stężenie powyżej MIC dla danego szczepu powinno wynosić T >40%. Antybiotyk wykazuje aktywność wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich, Gram-ujemnych, beztlenowych i atypowych [8]. W licznych badaniach tygecyklina wykazywała aktywność wobec drobnoustrojów wielolekoopornych, takich jak MRSA i VRE [8]. Aktywność wobec szczepów Acinetobacter baumannii jest zmienna. Opisywano przypadki tzw. respiratorowego zapalenia płuc, którego czynnikiem etiologicznym był wielooporny szczep Acinetobacter baumannii skutecznie leczony tygecykliną [10]. Natomiast antybiotyk ten nie wykazuje aktywności przeciwko szczepom Pseudomonas aeruginosa [10].

W badaniach porównujących skuteczność tygecykliny z karbapenemami zwrócono uwagę na występowanie działań niepożądanych dotyczących między innymi przewodu pokarmowego i układu krzepnięcia. Oba antybiotyki mogą powodować trombocytopenię w około 6% przypadków [10]. W terapii skojarzonej działania niepożądane mogą się nasilać. Zaburzenia krzepnięcia występują natomiast u około 10-15% chorych ze wstrząsem septycznym i są spowodowane zakażeniem (między innymi szczepami wieloopornymi).

W opisywanym przypadku nie stwierdzano działań niepożądanych po antybiotykoterapii skojarzonej. Nie stwierdzono również niezgodności chemicznej między zastosowanymi antybiotykami. Duże zabiegi chirurgiczne obarczone są możliwością wystąpienia powikłań, szczególnie w przypadku zabiegów w zakresie przewodu pokarmowego. Wielokrotne reoperacje, inwazyjna diagnostyka i monitorowanie stanowią ryzyko zakażenia szczepami wieloopornymi. Na sukces terapeutyczny składa się całe postępowanie terapeutyczne (antybiotykoterapia i leczenie operacyjne). W bardzo trudnych przypadkach klinicznych terapia skojarzona może okazać się skuteczna. Doświadczenie kliniczne z nowym lekiem takim jak tygecyklina jest stosunkowo niewielkie. Opisywane przypadki kliniczne pozwalają sadzić, że tygecyklina znajdzie swoje miejsce w leczeniu ciężkich zakażeń pod warunkiem, że będzie rozsądnie oraz zgodnie ze wskazaniami i zaleceniami stosowana.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO
  
1.    Hryniewicz W, Gniatkowski M: Oporność na karbapenemy u pałeczek Enterobacteriacae w wyniku wytwarzania karbapenemaz – wytyczne postępowania. Nowa Klinika 2009; 16: 703-705.

2.    Silvera F, Fujitani S, Paterson DL: Antibiotic-resistant infections in the critically ill adult. Clinics in Laboratory Medicine 2004; 24: 329-341.

3.    Clark NM, Patterson J, Lynch JP: Antimicrobial resistance among Gram-negative organisms in the intensive care unit. Current Opinion in Critical Care 2003; 9: 413-423.

4.    Szałek E, Tomczak H, Smuszkiewicz P, Kamińska A, Grześkowiak E, Skóra M: Podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 88-93.

5.    Frei CR, Burgess DS: Continuous infusion β-lactams for intensive care unit pulmonary infections. Clin Microbial Infect 2005; 11: 418-421.

6.    Rodloff AC, Goldstein EJC, Torres A: Two decades of imipenem therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2006; 58: 916-929.

7.    Nicasio AM, Kuti JL, Nicolau DP: The current state of multidrug-resistant Gram-negative Bacilli in North America. Pharmacotherapy 2008; 28: 235-246.

8.    Schafer JJ, Goff DA: Ocena roli tygecykliny w dobie oporności na leki przeciwbakteryjne. Expert Reviews. Anti Infect Ther 2008; 6: 557-567.

9.    Fomin P, Buran M, Gradauskas A: Tigecycline is efficacious in the treatment of complicated intra-abdominal infections. International Journal of Surgery 2005: 3: 35-47.

10.    Chi PC, Wu CL, Hung CL, Weng YL, Lin CC, Lee SY: The experience of a novel glycycline antibiotic for a patient with infection caused by multiple drug-resistant pathogens: what is the benefit? International Journal of Gerontology 2008; 2, 3: 124-127.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Urszula Zielińska-Borkowska
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
SPSK CMKP w Warszawie
ul.  Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel.: 0-22 625 02 53
e-mail: ula_zielinska@poczta.onet.pl

otrzymano/received: 10.03.2010
zaakceptowano/accepted: 10.05.2010