Narastanie lekooporności drobnoustrojów szpitalnych stanowi coraz większy problem ostatnich lat. Zasadnicze przyczyny tego zjawiska to rozpowszechnienie antybiotykoterapii szerokospektralnej, prowadzące do narastania oporności bakterii w środowisku, zaś z drugiej strony wykonywanie coraz bardziej inwazyjnych zabiegów w grupie osób obciążonych wieloma chorobami, głównie układu krążenia, oddechowymi, z zaburzoną odpornością, podatnych na zakażenia wewnątrzszpitalne. Te ostatnie znacznie wydłużają proces leczniczy i czas hospitalizacji, co również znajduje swoje odzwierciedlenie w kosztach postępowania [1].

Patogeny, które wywołują najwięcej problemów terapeutycznych u chorych hospitalizowanych, to głównie pałeczki Gram-ujemne, gronkowce złociste oporne na metycylinę (MRSA), enterokoki oporne na wankomycynę (VRE). Mechanizm oporności bakterii Gram- ujemnych na antybiotyki wynika głównie z produkcji ß-laktamaz, enzymów o rozszerzonym profilu substratowym (tzw. ESßL, rozkładające wszystkie penicyliny i w większości – cefalosporyny) oraz cefalosporyna typu amp C (rozkładające wszystkie penicyliny i cefalosporyny do III generacji włącznie) [2, 3].

Empiryczny dobór antybiotyków zależy od wielu czynników, między innymi od: lokalizacji narządowej zakażenia, wieku i stanu ogólnego chorego, chorób współistniejących, przebytych w ostatnim czasie hospitalizacji i zabiegów chirurgicznych, aktualnej farmakoterapii (w tym rodzaj antybiotyków i leków wpływających na stan układu odpornościowego), a także od rodzaju i oporności patogenów charakterystycznych dla danego oddziału szpitalnego. Stąd poleca się wstępne stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, na które wrażliwe są zarówno drobnoustroje Gram-dodatnie, Gram-ujemne a także beztlenowce. Weryfikacja terapii powinna nastąpić jak najszybciej po uzyskaniu wyników badań mikrobiologicznych, a docelowe zastosowanie antybiotyków o węższym spektrum, ukierunkowanych na konkretny patogen, ma prowadzić do unikania selekcji szczepów opornych.

Jednym z najczęstszych powikłań po zabiegach chirurgicznych jest zapalenie płuc, wynikające nie tylko z upośledzonej mechaniki oddychania po operacjach, ale również z powodu przedłużającej się wentylacji mechanicznej płuc u chorych, którzy czy to z przyczyn chirurgicznych, czy to ogólnych obciążeń wymagają takiego postępowania. Zapalenie płuc związane z terapią respiratorem (VAP – Ventilator-Associated Pneumonia) stanowi połowę wszystkich zakażeń szpitalnych w OIT [4]. Ta specyficzna postać zapalenia, związana ze stosowaniem wentylacji i intubacji tchawicy, występuje u 8 -28% chorych [5] i niesie ze sobą śmiertelność rzędu 24-50%. Na kolonizację drobnoustrojów wpływa w tym przypadku wiele czynników: ciężkość choroby podstawowej, przebyte operacje, przyjmowanie antybiotyków, stosowanie innych leków, kontakt ze sprzętem do procedur inwazyjnych. Bakterie przedostają się do dróg oddechowych głównie przez aspirację z ustnej części gardła lub przeciekanie wydzieliny wokół mankietu rurki intubacyjnej. W patogenezie
VAP znaczenie może mieć również obecność zakażonego biofilmu w rurce intubacyjnej [6]. VAP są często wywoływane przez tlenowe pałeczki Gram-ujemne oraz gronkowce Gram-dodatnie, rzadko przez bakterie beztlenowe.

Wcześnie występujące (w ciągu pierwszych 4 dni hospitalizacji) VAP ma lepsze rokowanie, gdyż częściej spowodowane jest przez bakterie wrażliwe na antybiotyki. VAP o późnym początku (≥5 dni od przyjęcia do szpitala) powodują zwykle drobnoustroje oporne na wiele leków i wiąże się ono z gorszym rokowaniem [6, 7]. Zalecenia odnośnie antybiotykoterapii empirycznej chorych na VAP można znaleźć w stosownych wytycznych [7].

Przedmiotem doniesienia jest przypadek skutecznego leczenia zapalenia płuc związanego z terapią respiratorem po wykonanym zabiegu kardiochirurgicznym.

OPIS PRZYAPDKU:

Chora lat 73, została poddana operacji kardiochirurgicznej z powodu trójnaczyniowej choroby tętnic wieńcowych (CCS 3). Dodatkowymi czynnikami ryzyka były: dwukrotnie przebyty zawał serca, niewydolność układu krążenia (NYHA 2), zaburzona kurczliwość lewej komory serca (frakcja wyrzutowa ok. 30%), nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2, dyslipidemia oraz wieloletni nikotynizm.

Badanie kliniczne przed zabiegiem nie ujawniało cech zakażenia; układ oddechowy i krążeniowy chorej był wydolny. Wyniki niezbędnych badań laboratoryjnych były w granicach przyjętych norm, a stężenie prokalcytoniny wynosiło <0,05 ng mL-1. Chora została poddana zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego oraz zabiegowi zaopatrzenia tętniaka lewej komory serca przy użyciu krążenia pozaustrojowego z zastosowaniem kardioplegii krwistej. Po zakończeniu krążenia pozaustrojowego (102 min) przy użyciu przepływomierza Quantix stwierdzono dobre przepływy w pomoście tętniczym i sekwencyjnym żylnym oraz śladowy przepływ w pomoście do prawej tętnicy wieńcowej. Spowodowało to hipotensję nie reagującą na dożylny wlew adrenaliny i konieczność ponownego zastosowania krążenia pozaustrojowego. Po okresie przedłużonej reperfuzji, z uwagi na niestabilny układ krążenia pomimo wlewu adrenaliny i noradrenaliny, zastosowano kontrapulsację wewnątrzaortalną (IABP). Po zabiegu chora otrzymywała analgosedację, prowadzono wentylację mechaniczną płuc, krążenie wspomagano wlewem amin katecholowych oraz IABP. Nie stwierdzono cech zawału mięśnia sercowego. Kwasicę metaboliczną, hiperglikemię oraz niedokrwistość pooperacyjną skutecznie korygowano stosownym leczeniem.

Badanie przedmiotowe wykazywało normotermię, szmer pęcherzykowy nad oboma polami płucnymi, tachykardię zatokową, hipotensję pomimo adekwatnej płynoterapii, prawidłową diurezę godzinową. Kilka godzin po zabiegu, z powodu nadmiernego drenażu godzinowego z rany, wykonano rewizję pola operacyjnego, jednak nie znaleziono jednoznacznego miejsca krwawienia. Po zakończonej reoperacji stwierdzono: stężenie białka C-reaktywnego – 70 mg L-1, prokalcytoniny – 22,4 ng mL-1, liczba leukocytów – 10 G L-1 (neutrofie 82%, limfocyty 8,8%). Z powodu niestabilności układu krążenia (pomimo adekwatnego wypełnienia łożyska naczyniowego i braku cech krwawienia) oraz przedłużającej się wentylacji mechanicznej płuc, a także z uwagi na stany podgorączkowe i podwyższone stężenie prokalcytoniny, co sugerować mogło SIRS lub rozpoczynające się zakażenie, pobrano próbki krwi, moczu oraz wydzieliny oskrzelowej (BAL) na badania mikrobiologiczne.

Podjęto decyzję o rezygnacji z profilaktycznej antybiotykoterapii (aktualnie zespół epidemiologiczny szpitala zleca cefazolinę) na rzecz terapii empirycznej z zastosowaniem cefepimu 1,0 g × 2 dożylnie. Klika godzin później obserwowano stopniową stabilizację funkcji układu krążenia, zakończono wlew amin katecholowych i IABP. Badanie radiologiczne klatki piersiowej wykazało upośledzenie powietrzności środkowego pola płuca lewego, niewielką ilość płynu w jamie opłucnej po stronie lewej oraz prawidłowy obraz płuca prawego (ryc. 1).

W wykonanych dwa dni później posiewach krwi i moczu nie stwierdzono patogenów, jednak w materiale pobranym z oskrzeli ujawniono szczep Enterobacter cloacae amp C. Z tych powodów terapię dożylną cefepimem kontynuowano przez 10 dni, również po osiągnięciu stężenia prokalcytoniny <0,01 ng mL-1, wraz z kolistyną stosowaną do nebulizacji.

Przebieg pooperacyjny był dodatkowo powikłany udarem niedokrwiennym mózgu z niedowładem połowiczym po stronie lewej.

W 3. dobie po operacji badanie kliniczne wykazało normotermię, stabilną funkcję układu krążenia, prawidłowy stan nawodnienia i dobrą diurezę godzinową, niewielki niedowład połowiczy. Leukocytoza wynosiła 13,8 G L-1, stężenie prokalcytoniny 19 ng mL-1, białko C-reaktywne 252 mg L-1. Pozostałe wyniki badań laboratoryjnych (morfologia, jonogram, gazometria krwi tętniczej, parametry układu krzepnięcia, wydolności nerek i wątroby) były prawidłowe. Stan ogólny chorej uległ poprawie, co pozwoliło na ekstubację w 4. dobie po operacji. W kolejnych dobach obserwowano normalizację parametrów stanu zapalnego: liczba leukocytów – 6 G L-1,
prokalcytonina – 6.03 ng mL-1, białko C-reaktywne – 247mg dL-1. Kontrolne zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej ukazywało poprawę powietrzności płuca lewego, prawidłowy obraz płuca prawego i ślad płynu w opłucnej lewej (ryc. 2).

W 7. dobie po operacji chorą przeniesiono z OIT do oddziału kardiochirurgii, a po 2 tygodniach wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym.

DYSKUSJA

Cefepim jest cefalorosporyną IV generacji do stosowania pozajelitowego. Charakteryzuje się szerokim spektrum działania, obejmującym głównie tlenowe pałeczki Gram-ujemne oraz ziarenkowce Gram-dodatnie, a szczególnie wysoką aktywnością wobec szczepów Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Morganella morganii wytwarzających derepresorowaną chromosomalną cefalosporynazę. Lek sprawnie przenika przez ścianę komórkową bakterii Gram-ujemnych, wykazuje małe powinowactwo do β-laktamaz kodowanych chromosomalnie, choć zdarzają się oporne patogeny wytwarzające enzymy plazmidowe o rozszerzonym spektrum (ESβL), które inaktywują cefepim. Jego aktywność biologiczna in vitro wiąże się ze znaczną opornością na β-laktamazy chromosomalne i wyjątkową zdolnością penetracji przez kanały porowe, co zapewnia niewielka masa cząsteczkowa, kształt i ładunek cząsteczki leku oraz powinowactwo do trzech białek wiążących penicyliny. Współczynnik penetracji cefepimu do komórek Escherichia coli i Enterobacter jest aż 5 do 20 razy większy, niż cefotaksymu czy ceftriaksonu. Wysokie powinowactwo do białek wiążących penicyliny jest odpowiedzialne za szybki efekt bakteriobójczy oraz aktywność wobec szczepów opornych na inne antybiotyki β-laktamowe. Należy podkreślić, że cefepim nie jest aktywny wobec większości szczepów Stenotrophomonas maltophilia, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, a także wobec enterokoków (np. Enterococcus faecalis) i gronkowców metycylinoopornych (MRSA) [8, 9, 10].

Podstawowe wskazania do zastosowania cefepimu obejmują zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego, skóry i tkanek miękkich, a także zakażenia w obrębie jamy brzusznej (w tym zapalenie otrzewnej, zapalenie dróg żółciowych) oraz u chorych neutropenicznych, gorączkujących. Lek jest również polecany w zapobieganiu zakażeniom u osób poddanych zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej [1, 7, 8, 11, 12, 13]. Jest lekiem dobrze tolerowanym przez chorych.

Cefepim wydaje się być dobrą alternatywą karbapenemów w empirycznej antybiotykoterapii szerokospektralnej, zwłaszcza gdy w danym oddziale występują szczepy oporne na karbapenemy. Warto pamiętać, że cefepim wykazuje synergizm działania z aminoglikozydami. Terapia skojarzona z cefepimem jest obecnie akceptowana w przypadku leczenia szpitalnego zapalenia płuc (w tym także wywołanego przez Pseudomonas aeruginosa [14, 15].

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Endimiani A, Perez F, Bonomo R: Cefepime: reappraisal in an era of increasing antimicrobial resistance. Expert Rev Anti Infect Ther 2008; 6: 805-824.

2.    Palladino JA, Sunderlin JL, Singer ME, Adelman MH, Schentag JJ: Influence of extended-spectrum beta-lactams on gram-negative bacterial resistance. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1154-1159.

3.    Georges B, Conil JM, Seguin T, Dieye E, Cougot P, Decun JF, Lavit M, Samii K, Houin G, Saivin S: Cefepime in intensive care unit patients: validation of a population pharmacokinetic approach and influence of covariables. Int J Clin Pharmacol Ther 2008; 46: 157-1564.

4.    Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM: The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. JAMA 1995; 274: 639-644.

5.    Chastre J: Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 867-903.

6.    Nicasio AM, Ariano RE, Zelenitsky SA, Kim A, Crandon JL, Kuti JL, Nicolau DP: Population pharmacokinetics of high-dose, prolonged-infusion cefepime in adult critically ill patients with ventilator-associated pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 1476-1481.

7.    Niederman M: Postępowanie u dorosłych chorych na szpitalne zapalenie płuc. Wytyczne ATC i Infectious Diseases Society of America. Medycyna Praktyczna 2005; 6: 67-81.

8.    Chin BS, Seo WY, Paterson DL, Potoski BA, Peleg AY: Cefepime MIC breakpoint resettlement in gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 337-338.

9.    Towne TG, Lewis JS, Echevarria K: Efficacy and safety of cefepime. Lancet Infect Dis 2009; 9: 4-6.

10.    Kanellakopoulou K, Tselikos D, Giannitsioti E, Giamarellos-Bourboulis EJ, Apostolakis E, Lolas C, Giamarellou H: Pharmacokinetics of fusidic acid and cefepime in heart tissues: implications for a role in surgical prophylaxis. J Chemother 2008; 20: 468-471.

11.    Del Rio P, Vellone M, Fragapane P, di Millo M, Mazzitelli R, Allegri C, Nuzzo G, Sianesi M: Cefepime for prophylaxis of infections in the surgery of cholelithiasis. Results of a multicentric comparative trial. Acta Biomed 2008; 79: 23-27.

12.    Paladino JA, Sunderlin JL, Singer ME, Adelman MH, Schentag JJ: Influence of extended-spectrum beta-lactams on gram-negative bacterial resistance. Am J Health Syst Pharm 2008; 65:1154-1159.

13.    Tumah HN: In vitro activity of cefepime and cefpirome compared to other third-generation cephem antibiotics against gram-negative nosocomial pathogens. Pharmazie 2004; 59: 854-858.

14.    Chaudhary M, Shrivastava SM, Varughese L, Sehgal R: Efficacy and safety evaluation of fixed dose combination of cefepime and amikacin in comparison with cefepime alone in treatment of nosocomial pneumonia patients. Curr Clin Pharmacol 2008; 3: 118-122.

15.    Du B I: Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 2003; 31: 1088-1093.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Jowita Biernawska
Oddział Anestezjologii, Reanimacji i Intensywnej Terapii
z Pododdziałem Ostrych Zatruć SPSK Nr 2 w Szczecinie
ul. Powstańców Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin
tel.: 0-91 466 10 10
e-mail: lisienko@wp.pl

otrzymano/received: 20.06. 2009.
zaakceptowano/accepted: 23.08.2009.