Leczenie przeciwbólowe to podstawowy element opieki okołooperacyjnej, a jego skuteczność w znacznym stopniu stanowi kryterium jakości odczuwanej przez chorego. Metodą z wyboru w terapii ostrego bólu, jakim jest ból pooperacyjny, jest analgezja zbilansowana (multimodalna), której podstawowym założeniem jest łączenie kilku leków o różnych mechanizmach działania. Połączenie analgetyków nieopioidowych i/lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych z opioidami lub technikami znieczulenia miejscowego jest zalecane przez Polskie Towarzystwo Badania Bólu, ponieważ powoduje większą skuteczność analgetyczną przy równoczasowym zmniejszeniu objawów niepożądanych [1]. Analgetyki nieopioidowe, w tym metamizol i paracetamol, są uznanymi elementami analgezji multimodalnej w leczeniu bólu pooperacyjnego, a ich zastosowanie pozwala zmniejszyć dawki opioidów o 40% do 50% [2].

KLASYFIKACJA I DANE FARMAKOKINETYCZNE

Utrudnieniem w klasyfikacji metamizolu i paracetamolu jest fakt, że oba leki charakteryzuje słaba efektywność przeciwzapalna lub jej brak, są one słabymi inhibitorami obwodowej cyklooksygenazy kwasu arachidowego (COX-1 oraz COX-2), w wyniku czego nie mogą być zaliczane do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, co jako błąd merytoryczny do tej pory pojawia się w niektórych doniesieniach naukowych czy nawet podręcznikach farmakologii [3, 4].

Metamizol należy do grupy pochodnych pirazolonu, działa przeciwbólowo oraz przeciwgorączkowo i, jak już wspomniano, nie posiada komponenty przeciwzapalnej. Pomimo że lek dostępny jest od 1922 r. jego mechanizm działania nie jest do końca poznany. Zakłada się, że polega na hamowaniu aktywności COX w OUN, co z kolei powoduje zahamowanie syntezy prostaglandyn [5]. Istnieje kilka hipotez wyjaśniających skuteczność analgetyczną metamizolu, w tym hamowanie izoformy COX-3 i ograniczenie syntezy prostaglandyn w rogach tylnych rdzenia kręgowego [6, 7]. Lek ten dodatkowo wykazuje również działanie rozkurczające w stanach spastycznych dróg moczowych i żółciowych.

Paracetamol działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo, podobnie jak metamizol pozbawiony jest komponenty przeciwzapalnej. Również mechanizm działania paracetamolu nie jest definitywnie wyjaśniony. Jego działanie przeciwgorączkowe prawdopodobnie spowodowane jest hamowaniem syntezy prostaglandyn w podwzgórzu [8]. Próby wyjaśnienia aktywności analgetycznej paracetamolu opierają się na kilku hipotezach. Być może jest to hamowanie ośrodkowej aktywności COX-2, być może wywiera on wpływ na COX-3 w OUN, jednak istnienie tej ostatniej izoformy enzymu jest mocno dyskutowane. Kolejnym potencjalnym mechanizmem aktywności leku jest wpływ na układ antynocyceptywny poprzez pobudzenie aktywności jego zstępujących szlaków serotoninergicznych. Uważa się również, że paracetamol ma wpływ na obwodowe receptory opioidowe [4].

Metamizol ulega hydrolizie w przewodzie pokarmowym do 4-metyloaminoantypiryny (4-MAA) i w tej postaci jest wchłaniany, a jego biodostępność wynosi ponad 80%. Pod wpływem enzymów wątrobowych metamizol ulega przemianie do 4-aminoanypiryny (AA) i 4-formyloaminoantypiryny (FAA), z kolei AA ulega acetylacji do 4-acetyloaminoantypiryny (AAA). Wszystkie metabolity metamizolu wykazują aktywność biologiczną, odpowiadają za działanie przeciwbólowe metamizolu i przenikają do mleka kobiecego. Metabolity te wiążą się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu (ok. 60%), a zatem wypieranie innych związków z tych połączeń odpowiedzialne za liczne interakcje lekowe jest niewielkim problemem. Czynne metabolity metamizolu w 65-70% są wydalane z moczem. Eliminacja 4-MAA ulega wydłużeniu o 22% po podaniu wielokrotnych dawek, a o 33% u osób w wieku podeszłym [5, 9].

Paracetamol wchłaniany jest w jelicie cienkim, jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70-90% z powodu efektu pierwszego przejścia. Wiąże się z białkami osocza w ok. 5-10 % i ma dużą objętość dystrybucji. Jako substancja niezjonizowana, rozpuszczalna w tłuszczach dobrze przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, 63% ulega związaniu z glukuronianem a 34% z siarczanem, co prowadzi do pojawienia się metabolitów rozpuszczalnych w wodzie. Mniej niż 5% dawki terapeutycznej leku metabolizowane jest przez cytochrom P-450 (głównie CYP2E1) do wysoce reaktywnego metabolitu pośredniego N-acetylo-p-benzochinoiminy (NAPQI), którego inaktywacja następuje po połączeniu z glutationem. Około 1% leku jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej [8]. Według danych z piśmiennictwa dawki powodujące objawy przedawkowania metamizolu to 5 g do 30 g, a paracetamolu od 7,5 g do 30 g lub 150 mg kg -1 doba-1.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Wśród działań niepożądanych po zastosowaniu metamizolu wymienia się zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka), bóle i zawroty głowy, zaburzenia czynności wątroby i nerek (przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek z martwicą brodawek nerkowych), reakcje nadwrażliwości w postaci wysypki, pokrzywki, rumienia, złuszczającego zapalenia skóry oraz toksyczno-rozpływnej martwicy skóry, zaostrzenie astmy oskrzelowej, wstrząs anafilaktyczny. Metamizol hamuje wydalanie wody i sodu z organizmu, co może powodować powstawanie obrzęków obwodowych [10, 11].

Działania niepożądane paracetamolu występują relatywnie rzadko – wymioty i biegunka u mniej niż 1/100 osób, pokrzywka, rumień, zapalenie skóry u mniej niż 1/1000 osób natomiast małopłytkowość, leukocytoza, agranulocytoza i powiększenie wątroby u mniej niż 1/10 000 osób [8].

Odczyny skórne, takie jak zespół Lyella czy Stevens-Johnsona, występują rzadko zarówno po paracetamolu jak i metamizolu, jednak charakteryzują się dość poważnym przebiegiem. Reakcje pseudoalergiczne dotyczą zwykle chorych ze zmianami zapalnymi błon śluzowych, u których wszystkie analgetyki nieopioidowe mogą wywołać astmę aspirynową [3].

Według WHO ogólna liczba działań niepożądanych (liczba zdarzeń), o wywołanie których podejrzany był metamizol, wyniosła na świecie 14 441 z tego 182 przypadki w Polsce. Dane pochodzą z raportu Międzynarodowego Centrum Monitoringu Leków WHO w Uppsali (Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) i obejmują okres od 1978 r. do marca 2009 r. Ten sam raport donosi o ogólnej liczbie działań niepożądanych dla paracetamolu równej 67 581, z tego 19 przypadków wystąpiło w Polsce. Jeśli chodzi o liczbę zgonów niezależnie od ich przyczyny, o wywołanie których podejrzany był metamizol to na świecie odnotowano łącznie 832 przypadki w ciągu 31 lat w tym 2 w Polsce. 354 przypadki (znów 2 w Polsce) związane były z doustnym podaniem metamizolu, a 194 (0 w Polsce) z podaniem dożylnym. Dla paracetamolu dane te wyglądają następująco: łącznie 19 758 przypadków, z czego 12 940 po podaniu doustnym, a 56 przypadków po podaniu dożylnym [12]. Oczywiście trudno jest odnieść się w sposób jednoznaczny do tego raportu, ponieważ, niestety, nie zawiera on informacji dotyczących ogólnej ilości preparatów sprzedanych w danym okresie, a także obejmuje tylko przypadki zgłoszone do Centrum Monitoringu.

AGRANULOCYTOZA

Dyskusja na temat mielotoksyczności metamizolu trwa od lat. W Szwecji metamizol został wycofany w 1974 r., w USA w 1977 r., kolejne 30 krajów w tym Japonia, Australia, Iran i część Unii Europejskiej postąpiły podobnie. W wielu, w tym w Hiszpanii, Meksyku, Indiach, Egipcie, Brazylii, Polsce, Rosji, Turcji, Bułgarii i Niemczech, metamizol jest lekiem stosowanym od lat na szeroką skalę, zwykle jako preparat dostępny bez recepty (OTC – Over the Counter Market), a częstość agranulocytozy w tych krajach jest kazuistyczna. Polskie badania na temat częstości anemii aplastycznej wskazują na incydentalność przypadków w krajowej populacji [13]. W Szwecji zakaz zniesiono w 1996 r., aby ponownie wprowadzić go w 1999 r. po badaniach Backstroma i wsp. [14], w których w ciągu trzech lat stosowania metamizolu stwierdzano 10 przypadków agranulocytozy i przeliczano ryzyko wystąpienia agranulocytozy indukowanej metamizolem na 1/31 000 osób leczonych w szpitalu i 1/1 400 osób leczonych poza szpitalem. U chorych leczonych w szpitalu ryzyko pozostało niskie, jednak średnia dawka metamizolu 2,7 g stosowana u osób niehospitalizowanych była większa od zalecanej i, jak przyznają sami autorzy, stosowano metamizol dłużej niż 7 dni, często powyżej 21 dni.

Z nowych analiz wynika, że wcześniejsze badania, których efektem było wycofanie metamizolu z rynków farmaceutycznych w wielu krajach oparte były na wyolbrzymionych danych w odniesieniu do częstości występowania agranulocytozy i anemii aplastycznej po zastosowaniu metamizolu. Pomimo braku wątpliwości odnośnie potencjału metamizolu dla wywoływania agranulocytozy, doniesienia o szacunkowym ryzyku wystąpienia tego powikłania polekowego wykazują dużą zmienność geograficzną, co prawdopodobnie odzwierciedla różnice genetyczne populacji ocenianych w badaniach epidemiologicznych. Szwedzkie szacunki wg Hedenmalma and Spigseta [15] donoszą o częstości równej 1 przypadkowi/1 431 recept w Szwecji. Ibanez i wsp. [16] stwierdzili, że w Hiszpanii całkowite ryzyko wystąpienia agranulocytozy związanej ze stosowaniem metamizolu podawanego w typowych dawkach i przez krótki czas jest bardzo niewielkie, obliczone na 0,56 przypadków/1 000 000 mieszkańców/1 rok. Cytowani autorzy stwierdzili, iż ryzyko wzrasta wraz z wydłużeniem okresu stosowania, ale znika po 10 dniach od ostatniej dawki metamizolu. W przypadku wielodniowego stosowania ryzyko śmiertelnie przebiegającej agranulozytozy wzrasta 20-krotnie [16].

Wobec tak znacznych rozbieżności jedynym sposobem na wyjaśnienie tych różnic byłoby przeprowadzenie dużego prospektywnego wieloośrodkowego badania w krajach, w których metamizol stosowany jest rutynowo w leczeniu ostrego bólu. Zanim to jednak nastąpi, należy prawdopodobnie ograniczyć stosowanie metamizolu do podań krótszych niż 7-dniowe, a w przypadku przedłużającej się terapii należałoby wdrożyć monitorowanie hematologiczne zmian obrazu rozmazu krwi obwodowej. Jednakże w dyskusji nad agranulocytozą indukowaną przez metamizol należy wziąć pod uwagę częstość występowania innych działań niepożądanych i powikłań zagrażających życiu, takich jak krwawienia z przewodu pokarmowego, niewydolność nerek, poważne reakcje skórne, związanych ze stosowaniem analgetyków alternatywnych dla metamizolu; chodzi tu oczywiście o leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pomimo różnic geograficznych ogólnie można stwierdzić, że agranulocytoza indukowana przez metamizol może dotyczyć maksymalnie 5 przypadków/1 000 000 mieszkańców, w porównaniu z 0,25 przypadku gdy nie podawano leku [17]. W dalszym ciągu dane te należy przeciwstawić zagrożeniu zgonem z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego spowodowanego przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, które jest ponad 300-krotnie wyższe.

Według charakterystyki produktu leczniczego zaakceptowanej przez Ministerstwo Zdrowia „… Ze względu na zaobserwowane przypadki agranulocytozy w trakcie leczenia metamizolem zaleca się stosowanie metamizolu wyłącznie w przypadkach, kiedy inne leki przeciwbólowe nie są skuteczne lub są przeciwwskazane”, jak również „… Stosowanie leku w dużych dawkach lub długotrwale zwiększa ryzyko agranulocytozy, dlatego lek nie powinien być stosowany dłużej niż 7 dni”. Wydaje się, iż nie ma jednoznacznych danych dla klasyfikowania metamizolu jako leku drugiego rzutu, jednakże ograniczenie stosowania go powyżej 7 dni wydaje się uzasadnione.

MECHANIZMY TOKSYCZNOŚCI

• Paracetamol – mechanizm hepatotoksyczności

W piśmiennictwie brak jest danych, stwierdzających by paracetamol stosowany w dawkach terapeutycznych był odpowiedzialny za uszkodzenie wątroby. Za toksyczną dawkę paracetamolu uważa się 150 mg kg-1 lub 5-30 g. Uszkodzenie wątroby pojawia się po przedawkowaniu paracetamolu i wysyceniu podstawowej drogi eliminacji leku. W następstwie wyczerpania się zapasów glutationu dochodzi do kumulacji jednego z metabolitów leku, jakim jest n-acetylobenzochinoimina (NAPQI), który prowadzi do uszkodzenia hepatocytów – w badaniu histopatologicznym widoczna jest wówczas martwica centralno-płacikowa. Nie dochodzi zwykle do trwałego uszkodzenia wątroby [18].

• Paracetamol – mechanizm nefrotoksyczności

Hepatotoksyczności paracetamolu poświęcono wiele uwagi, jednak uszkodzenie nerek po przedawkowaniu paracetamolu wydaje się być zagadnieniem stosunkowo nowym ale nie mniej istotnym. Pojawia się ono u ok. 1-2% chorych po przedawkowaniu środka lecz, co wysoce istotne, przy dawkach niższych niż związane z hepatotoksycznością i później, bo w ciągu 2-5 dni po zażyciu. Uszkodzenie nerek może być niezależne od uszkodzenia wątroby. Postulowane mechanizmy nefrotoksyczności paracetamolu obejmują działanie poprzez izoenzymy oksydazy cytochromu P-450 (CYP2E1) obecnego w nerkach, jak również syntetazy prostaglandyn czy N-deacetylazy. Paradoksalnie podawanie glutationu, stanowiące podstawę detoksykacji w terapii poparacetamolowego uszkodzenia wątroby, może prowadzić do pojawienia się nefrotoksycznych związków glutationu, które mogą powodować aktywację kaspaz i enzymów lizosomalnych inicjujących apoptozę, prowadząc w ten sposób do martwicy i dysfunkcji nerek. W badaniu histopatologicznym widoczna jest ostra martwica cewek nerkowych [19].

• Metamizol – mechanizm mielotoksyczności

Mechanizm wystąpienia agranulocytozy w trakcie stosowania metamizolu nie jest do końca poznany, jak również nieznane są czynniki ryzyka tego uszkodzenia. Uszkodzenie szpiku może wystąpić nawet po jednokrotnym podaniu leku. Prawdopodobnie agranulocytoza pojawia się w mechanizmie idiosynkrazji. Metamizol jako prolek ulega hydrolizie do aktywnych metabolitów, w tym MAA, który wiąże się z miejscem lizynowym na neutrofilach. W następstwie tego wiązania powstaje nowa determinanta antygenowa, co powodować może uszkodzenie neutrofilów i komórek progenitorowych w szpiku  [20]. Agranulocytoza indukowana przez metamizol jest reakcją nadwrażliwości, zatem po pojawieniu się determinanty antygenowej ciężkość reakcji jest niezależna od zażytej dawki leku. Istnieje jednak potencjalna możliwość, że większe dawki lub długotrwałe stosowanie mogą wywoływać reakcje nadwrażliwości [21]. W ocenie ryzyka nie można wykluczyć geograficznych różnic, czynników genetycznych i/lub lokalnych kofaktorów środowiskowych.

WYTYCZNE 2008 POLSKIEGO TOWARZYSTWA BADANIA BÓŁU ODNOŚNIE LECZENIA PARACETAMOLEM I METAMIZOLEM W OKRESIE POOPERACYJNYM

Jak już wspomniano, zarówno paracetamol jak i metamizol stanowią równoważny składnik zalecanej analgezji multimodalnej. W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Badania Bólu oba leki figurują jako komponenta analgetyczna we wszystkich czterech kategoriach zabiegów. I tak, wyróżniono zabiegi połączone z niewielkim (VAS <4), miernym (VAS >4, ale dolegliwości bólowe trwają krócej niż 3 dni), znacznym (VAS >4, ale czas dolegliwości bólowych jest dłuższy niż 3 dni) i rozległym (VAS >6, ale czas trwania dolegliwości bólowych jest dłuższy niż 7 dni) urazem tkanek.

Paracetamol powinien być stosowany zarówno w przedoperacyjnej farmakoterapii bólu, w analgezji z wyprzedzeniem (preemptive analgesia) w dawce 1,0 g dożylnie lub 1,0-2,0 g doodbytniczo, jak i w analgezji pooperacyjnej. Lek ten powinien być podawany dożylnie 30 min przed zakończeniem zabiegu chirurgicznego lub doustnie (tak szybko, jak jest to możliwe). Skuteczność analgetyczna równoważnych dawek podawanych doustnie i dożylnie jest większa w przypadku podania dożylnego ze względu na większe stężenie maksymalne, szybszy początek działania i silniejsze oddziaływanie na OUN. Wchłanianie leku charakteryzuje znaczna zmienność osobnicza po podaniu doustnym w okresie pooperacyjnym, co jest spowodowane opóźnieniem opróżniania żołądka przez sam paracetamol oraz zwykle równoczasowym podawaniem opioidów. Zalecane dawki – 1 g paracetamolu 4 × dziennie, dawka powinna być zmniejszona do 2-3 podań dziennie u chorych z niewydolnością wątroby. Zalecane monitorowanie obejmuje: natężenie bólu (VAS), poziom sedacji, częstość oddechów i objawy niepożądane.

Również metamizol może stanowić składową analgezji z wyprzedzeniem w dawce 1-2,5 g w powolnym wlewie dożylnym, jak i analgezji pooperacyjnej w dawce 0,5 do 1,0 g co 4 do 6 h w powolnym (ok. 30 min) wlewie dożylnym [1, 3]. Należy przypomnieć, że nagłe spadki ciśnienia podczas podawania metamizolu wynikają ze zbyt szybkiego wlewu dożylnego.

• Porównanie skuteczności paracetamolu i metamizolu

Podczas leczenia bólu pooperacyjnego po zabiegu odklejenia siatkówki i zabiegach sutka (mastektomia całkowita, mastektomia oszczędzająca) wykazano równoważność analgetyczną paracetamolu podawanego w dawce 1 g dożylnie i metamizolu w dawce 1 g dożylnie [22, 23]. Kampe i wsp. [24] badając oba te środki stwierdzili brak różnic w dodatkowym stosowaniu opioidów pomiędzy częstością działań niepożądanych innych niż hipotensja, i zadowolenia chorych. Jedynie u 5 chorych w grupie metamizolu wystąpiła hipotensja. Z kolei w badaniu przeprowadzonym przez Grundmann i wsp. [25], porównującym równoważne dawki paracetamolu i metamizolu stosowane u chorych po mikrodyskoidektomii lędźwiowej, wykazano wyższość metamizolu w leczeniu bólu nad paracetamolem, parekoksybem i placebo.

• Bezpieczeństwo analgetyków – ocena porównawcza

Porównawcza ocena analgetyków nieopioidowych w badaniach epidemiologicznych, obejmująca okres 25 lat, miała na celu ustalenie skumulowanej śmiertelności zależnej od działań niepożądanych aspiryny, diklofenaku, paracetamolu i metamizolu. Analizowano śmiertelność zależną od agranulocytozy, anemii aplastycznej, anafilaksji i poważnych powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Szacunkowa śmiertelność wynikająca z wymienionych powikłań wynosiła 185 przypadków/100 000 000 dla aspiryny, 592/100 000 000 dla diklofenaku, 20/100 000 000 dla paracetamolu i 25/100 000 000 dla metamizolu. Szacunkowa śmiertelność była głównie zależna od powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Dla wyrównania zagrożenia wynikającego z agranulocytozy wywoływanej przez metamizol wobec aspiryny lub diklofenaku, przewidywane ryzyko zgonu dla metamizolu musiałoby wynosić powyżej 300 przypadków/100 000 000, a więc być przynajmniej 10-krotnie większe niż obecnie. Autorzy tej analizy, opierając się na dostępnych danych epidemiologicznych uważają, iż regulacje prawne w poszczególnych krajach ograniczające stosowanie lub wręcz zakazujące stosowania metamizolu wydają się być nieuzasadnione. Badanie to wskazuje jednoznacznie, że ryzyko związane z podaniem metamizolu jest podobne do tego, jakie wywiera paracetamol, lek niesłusznie uważany za zdecydowanie bezpieczniejszy [26].

Ryzyko agranulocytozy wywołanej przez metamizol powinno być oceniane w porównaniu z innymi potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami związanymi ze stosowaniem analgetyków, z czego dużą część stanowią niesteroidowe leki przeciwzapalne. Częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego szacuje się na 400 przypadków/1000 000/1 rok, z czego 38% łączy się ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych [27]. Jednak zastosowanie paracetamolu i metamizolu nie jest związane z ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego, oba leki stanowią zatem bezpieczną alternatywę dla chorych, u których niesteroidowe leki przeciwbólowe są przeciwwskazane.

Paracetamol uważany jest za lek bezpieczny w ciąży, nie zwiększający ryzyka poronienia, nie wykazujący działania teratogennego czy nie powodujący malformacji u płodu. W przeciwieństwie do niego metamizol jest aktualnie przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią. Jednak teratogenne działanie metamizolu zostało do tej pory wykazane jedynie w badaniach na zwierzętach. W prospektywnym badaniu porównawczym przeprowadzonym przez Bar-Oz i wsp. [28] ocenie poddano 108 kobiet, które stosowały metamizol w pierwszym trymestrze ciąży. Według autorów metamizol nie zwiększa ryzyka malformacji płodu ani częstości spontanicznych poronień. Prospektywne randomizowane badania nad bezpieczeństwem stosowania metamizolu w ciąży z przyczyn metodologicznych nie mogą być przeprowadzone u ludzi, zatem dla oceny efektu teratogennego leku pozostają jedynie badania retrospektywne i obserwacyjne.  

PODSUMOWANIE

Raz jeszcze należy podkreślić, że podstawą multimodalnej terapii przeciwbólowej jest umiejętne kojarzenie analgetyków o różnym mechanizmie działania w celu zwiększenia skuteczności i zmniejszenia częstości działań niepożądanych. Oba omawiane analgetyki nieopioidowe, paracetamol i metamizol, mają uznane miejsce w leczeniu bólu pooperacyjnego zarówno w analgezji z wyprzedzeniem, jak i terapii pooperacyjnej. Oba są dobrze znane w Polsce, nie trzeba ich reklamować ani zachęcać do stosowania. Celem tego przeglądu było podkreślenie bezpieczeństwa ich stosowania w populacji polskiej. Kluczowym zagadnieniem wydaje się wykorzystywanie leków zgodnie z przeznaczeniem, w przypadku metamizolu podawanie go nie dłużej niż do 7. doby pooperacyjnej i nie przekraczanie zalecanych dawek. Dodatkowym atutem metamizolu jest jego działanie spazmolityczne, pomocne w leczeniu bólu z komponentą skurczową.

W wyselekcjonowanych grupach chorych, np. z ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego lub przeciwwskazaniem do stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, oba leki stanowią bezpieczną i skuteczną alternatywę.
Należy stwierdzić, że bezpieczeństwo stosowania metamizolu i paracetamolu jest porównywalne, wielokrotnie wyższe niż niesteroidowych leków przeciwzapalnych stosowanych w terapii bólu pooperacyjnego. Podawanie obu leków w najmniejszych skutecznych dawkach, w najkrótszym koniecznym czasie i z uwzględnieniem bezwzględnych przeciwwskazań jest oczywiste.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Dobrogowski J, Mayzner-Zawadzka E, Drobnik L, Kusza K, Woroń J, Wordliczek J: Uśmierzanie bólu pooperacyjnego – zalecenia 2008; Ból 2008; 9: 9-22.

2.    Dobrogowski J, Przeklasa-Muszyńska A, Woroń J, Wordliczek J: Zasady kojarzenia leków w terapii bólu. Medycyna Paliatywna w Praktyce 2007; 1: 6-15.

3.    Diener H: Leczenie bólu. Zespoły bólowe – metody postępowania. Urban & Partner, Wrocław, 2005; 294-296.

4.    Rezende RM, Franca DS, Menezes GB, WGP dos Reis, Bakhle YS, Francischi JN: Different mechanisms underlie the analgesic actions of paracetamol and dipyrone in a rat model of inflammmatory pain. Br J Pharmacol 2008; 153: 760-768.

5.    Hinz B, Cheremina O, Buchmakov J, Renner B: Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenanses in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic; FASEB J 2007; 21: 2343-2351.

6.    Arellano F, Sacristan JA: Metamizole: reassesment of its therapeutic role. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38: 617-619.

7.    Pierre SC, Schmidt R, Brennels C, Michaelis M: Inhibition of Cyclooxygenanses by Dipyrone. Br J Pharmacol 2007; 151: 494-503.

8.    Peck T: Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care, 2nd Edition; Greenweich Medical Media Ltd. 2003.

9.    Heinemeyer G, Gramm HJ, Roots I, Dennhardt R, Singen W: The kinetics of metamizol and its metabolites in critical-care patients with acute renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol 1993; 45: 445-450.

10.    Woroń J, Wordliczek J, Filipczak-Bryniarska I, Dobrogowski J: Powikłania farmakoterapii bólu. Anestezjologia i Ratownictwo 2008; 2: 177-184.

11.    Woroń J, Porębski G, Filipczak-Bryniarska I, Wordliczek J, Bisagew, Dobrogowski J, Przeklasa-Muszyńska A, Sałakowski A: Monitorowanie niepożądanych działań leków stosowanych w farmakoterapii bólu. Problemy Terapii Monitorowanej 2008; 19: 17-22.  

12.    Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, 2009.

13.    Maj S, Centkowski P: A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland. Med Sci Monit 2004; 10: PI93-95.

14.    Backstrom M, Hauml S, Mjorndal T, Dahlqvist R: Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 239-245.

15.    Hedenmalm K, Spigset O: Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 265-274.

16.    Ibanez L, Vidal X, Ballarin E, Laporte JR: Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 821-829.

17.    Hamerschlak N, Maluf E, Biasi Cavalcanti A, Avezum Junior A, Eluf-Neto J, Passeto Falcao R, Lorand-Metze IG, Goldenberg D, Leite Santana C, de Oliveira Werneck Rodrigues D, Nascimento da Motta Passos L, Oliveira de Miranda Coelho E, Tostes Pintao MC, Moraes de Souza H, Borbolla JR, Pasquini R: Incidence and risk factors for aganulocytosis in Latin American countries – the Latin Study: a multicenter study. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 921-929.

18.    Chun LJ, Tong MJ, Bussutil RW: Acetaminophen hepatotoxicity and acute liver failure. J Clin Gastroenterology 2009; 43: 342-349.

19.    Mazer M, Perrone J: Acetaminophen-induced nephrotoxicity. Pathophysiology, clinical manifestations and management. J Med Toxicol 2008; 4: 2-6.

20.    Garcia-Martinez JM, Vara JAF, Lastres P, Bernabeu C, Betes PO, Martin-Perez J: Effect of metamizol on promyelocytic and terminally differentiaited granulocytic cells. Comparative analysis with acetylosalicylic acid and diclofenac. Biochem Pharmacol 2003; 65: 209-217.

21.    Andres E, Maloisel F: Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol 2008; 15: 15-21.

22.    Landwehr S, Kiencke P, Giesecke T, Eggert D, Thumann G, Kampe S: A comparison between iv paracetamol and iv metamizol for postoperative analgesia after retinal surgery. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1569-1575.

23.    Ohnesorge H, Bein B, Hanss R, Francksen H, Mayer L, Scholz J, Tonner PH: Paracetamol versus metamizol in the treatment of postoperative pain after breast surgery: a randomized, controlled trial. Eur J Anaest 2009; 26: 648-653.

24.    Kampe S, Warm M, Landwehr S, Dagtekin O, Haussmann S, Paul M, Pilgram B, Kiencke P: Clinical equivalence of iv paracetamol compared to iv dipyrone for postoperative analgesia after surgery for breast cancer. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1949-1954.

25.    Grundmann U, Wörnle C, Biedler A, Kreuer S, Wrobel M, Wilhelm W: The efficacy of the non-opioid analgesics parecoxib, paracetamol and metamizol for postoperative pain relief after lumbar microdiscectomy.  Anesth Analg 2006; 103: 217-222.

26.    Andrade S, Martinez C, Walker AM: Comparative Safety Evaluation of Non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1998, 51: 1357-1365.

27.    Lanas A, Serrano P, Bajador E, Fuentes J, Sainz R: Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with non-aspirin cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Gastroent Hepat 2003; 15:173-178.

28.    Bar-Oz B, Clementi M, Di Giantonio E, Greenberg R, Beer M, Merlob P, Arnon J, Ornoy A, Zimmerman DM, Berkovitch M: Metamizol (dipyrone, optalgin) in pregnancy, is it safe? A prospective comparative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 119: 176-179.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Maciej Żukowski
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Pomorskiej AM w Szczecinie
ul. Unii Lubelskiej 1, 71-242 Szczecin
tel.: 0-91 425 33 78

otrzymano/received: 20.07.2009
zaakceptowano/accepted: 20.08.2009