Nowe środki znieczulenia ogólnego oparte na budowie polihalogenowanych eterów zyskują obecnie coraz większe znaczenie kliniczne. Sewofluran, izofluran, desfluran i enfluran [1] z powodzeniem zastąpiły środki poprzedniej generacji. Korzystne parametry fizykochemiczne, takie jak współczynnik podziału faz gaz/krew, pozwalają na szybsze wprowadzenie lub wyprowadzenie ze stanu uśpienia, stosowanie mniejszych dawek i lepszą kontrolę stanu chorego. Z drugiej strony, budowa chemiczna tych związków warunkuje kilka bardzo ważnych zjawisk, o istnieniu których powinni wiedzieć stosujący je specjaliści. W literaturze zarówno medycznej jak i chemicznej można znaleźć doniesienia o nietrwałości anestetyków [2].

Związki te podczas przechowywania i stosowania ulegają ubocznym reakcjom prowadzącym do powstania produktów toksycznych [2, 3]. Wiedza jak stosować i przechowywać te środki oraz jak unikać niekontrolowanych reakcji ubocznych nabiera więc ogromnego znaczenia. Szczególnie obecnie, gdy na rynku dostępnych jest kilka różnych anestetyków. Lekarze dokonują niekiedy wyborów w oparciu o niepełną wiedzę pochodzącą z ulotek reklamowych [4, 5].

Omawiane związki (ryc. 1) stanowią analogi rzadko już stosowanych lub nawet historycznych anestetyków: eteru dwuetylowego i halotanu. Współczesne związki również zawierają atomy halogenu (fluor, chlor, obecne wcześniej w halotanie i chloroformie) oraz wiązanie eterowe C-O-C (eter dwuetylowy). Różnice w budowie obejmują przede wszystkim większą liczbę atomów halogenu lub zwiększoną masę cząsteczkową. Desfluran i sewofluran nie zawierają w swoich cząsteczkach atomów chloru. Tym, między innymi, tłumaczy się mniejszą ich toksyczność [2].

Połączenie węgiel-halogen, zwłaszcza węgiel-fluor (C-F), jest wiązaniem z chemicznego punktu widzenia szczególnym. Jego wyjątkowość wynika z różnicy elektroujemności pierwiastków tworzących to wiązanie: atom fluoru (chloru), jako bardziej elektroujemny od atomu węgla, polaryzuje chmurę elektronową wiązania tak, że staje się ono dipolem z ładunkiem ujemnym zaznaczonym na atomie fluoru a dodatnim na atomie węgla. Podobną polaryzację można zauważyć w przypadku połączeń węgiel-tlen (C-O). Powstawanie cząstkowych ładunków ma ważne implikacje z punktu widzenia reaktywności. W cząsteczce związku powstają miejsca kwasowe i zasadowe Lewisa [6]. Każde takie miejsce może być centrum reakcji prowadzących do rozpadu cząsteczki i wytworzenia nowych, niepożądanych a nawet toksycznych związków. Szczególnie wrażliwym jest sewofluran, w którym grupa monofluorometylowa jest podatna na atak kwasów Lewisa [7].

Teoria Lewisa dotycząca kwasów i zasad określa kwas jako dowolne indywiduum chemiczne mogące przyjąć parę elektronową podczas tworzenia wiązania kowalencyjnego. Analogicznie, zasadą Lewisa jest związek zdolny do oddania (uwspólnienia) pary elektronowej. Zatem kwasów lub zasad Lewisa należy poszukiwać wśród jonów lub związków o wyraźnej polaryzacji wiązań. Teoria Lewisa pojęcie kwasu i zasady odnosi do innych związków niż znane ze „szkolnej” teorii Arrheniusa (tab. I).

W 1996 r. pojawiły się doniesienia o sewofluranie zawierającym toksyczne produkty rozpadu. Prawdopodobną przyczyną był kontakt związku z kwasem Lewisa (rdzą) obecnym w jednym z zaworów instalacji do otrzymywania i konfekcjonowania sewofluranu [8]. Ponieważ środek ten pakowany był wówczas w szklane pojemniki, reakcja rozpadu zachodziła w dalszym stopniu, mimo że związek nie miał kontaktu z pierwotnym katalizatorem. Powstający w wyniku reakcji rozpadu fluorowodór atakował powierzchnię szkła zwiększając dostęp do kolejnych miejsc kwasowych wewnątrz. Pojemniki zawierające rozłożony sewofluran były matowe a zawartość miała ostry, charakterystyczny zapach fluorowodoru. Rozpoczęte wówczas badania wykazały, że kontakt sewofluranu z kwasami Lewisa możliwy jest w wielu miejscach a przemiany, jakim on ulega, są skomplikowane i prowadzą do powstania toksycznych produktów rozpadu. Reakcje te przebiegają już po krótkim kontakcie, łańcuchowo obejmując kolejne cząsteczki (ryc. 2).

Na szczęście, powstający w wyniku tych reakcji fluorowodór oraz tetrafluorek krzemu (jeśli reakcja przebiega w pojemniku szklanym) są silnie drażniącymi gazami o charakterystycznym zapachu, łatwymi zatem w identyfikacji. Fluorowodór jest wykrywalny węchem już przy stężeniach stukrotnie niższych niż toksyczne. Po raz pierwszy zanieczyszczony sewofluran zidentyfikowano właśnie w taki sposób [10]. Firma Abbott Lab., wówczas jedyny producent sewofluranu, wprowadziła dodatek wody (300-1000 ppm) działającej jako inhibitor rozkładu oraz zmieniła pojemniki ze szklanych na plastikowe (polinaftalan etylu) [11]. Obecnie na rynku dostępny jest sewofluran z dwóch źródeł o różnej zawartości wody i konfekcjonowany w różne pojemniki: plastikowe lub z powlekanego aluminium (tab. II).

Sewofluran najbardziej narażony jest na kontakt z kwasami Lewisa w instalacji produkcyjnej. Tam też dojść może do inicjacji niebezpiecznych reakcji rozkładu. Aby uniknąć ryzyka rozkładu należy konfekcjonować dokładnie oczyszczony produkt w bezpieczne pojemniki lub stosować inhibitory rozkładu. Warto zwrócić uwagę, że dwaj aktualni producenci konfekcjonują związek o wysokiej czystości (>99,99%). Obecność wody w produkcie Sevoflurane jest wynikiem procesu produkcji, w Sevorane/Ultane natomiast większa ilość wody jest dodawana jako inhibitor kwaśnego rozkładu [8]. Należy nadmienić, że obecność wody w obu produktach jest znikoma, poniżej 1%, stąd powszechnie stosowane nazwy sewofluran „suchy” i „mokry” powinny być traktowane z dużą rezerwą.

Największe różnice występują w sposobie pakowania produktu. Firma Abbott Lab. stosuje pojemniki z ciemnego półprzejrzystego plastiku (polinaftalanu etylu). Baxter natomiast – aluminiowe butelki, powlekane od wewnątrz żywicą fenolową. Tlenek glinu Al2O3 jest znanym kwasem Lewisa i może powodować rozkład sewofluranu, aluminium zaś utlenia się stosunkowo łatwo, więc pojemniki wykonane z tego materiału mogłyby zawierać potencjalne miejsca kwasowe. Stąd obecność żywicy fenolowej w pojemnikach firmy Baxter. Żywica ta ma przede wszystkim chronić zawartość od kontaktu z katalizatorem rozkładu, ponadto będąc zasadą Lewisa zastępuje wodę [4, 5].

Sewofluran budową chemiczną zbliżony jest do eteru dwuetylowego i halogenoformu (chloroform, fluoroform), będzie więc działał jak rozpuszczalnik organiczny. Może powodować miejscowe osłabienie lub uszkodzenie w polimerach organicznych, takich jak polinaftalan etylu lub żywica fenolowa [4, 12]. Niewłaściwa kontrola pojemników, w jakie pakowany jest produkt, oraz nieodpowiednie warunki przechowywania może powodować, że część zawartości wyparuje, jak miało to miejsce w przypadku serii pojemników zawierających Ultane [13]. Ponadto w procesie produkcji plastiku do polimeru dodawane są rozmaite substancje mające na celu poprawienie jego własności użytkowych. Dodatki te mogą jednocześnie działać jak potencjalne kwasy Lewisa i przenikać do zawartości powodując rozkład [13].

Niewłaściwe warunki, takie jak zwiększona temperatura, operacja promieni słonecznych, mogą powodować rozkład sewofluranu lub jego parowanie i dyfuzję przez ścianki pojemników. Szczególnie wrażliwe wydają się być jego pojemniki wykonane z ciemnego plastiku stosowane przez firmę Abbott Lab. [14].

Niskocząsteczkowe etery, do jakich należy sewofluran, znane są ze skłonności do tworzenia nadtlenków pod wpływem światła słonecznego [14]. Niebezpieczeństwo to jest więc wyższe w przypadku pojemników półprzeźroczystych i łatwo ulegających nagrzewaniu. Z drugiej strony aluminiowe pojemniki stosowane przez firmę Baxter uniemożliwiają wizualną kontrolę stanu zawartości. Uszkodzenie warstwy żywicy fenolowej może spowodować wejście zawartości w kontakt z kwasami Lewisa (tlenek glinu). Przechowywanie powinno zatem przebiegać w warunkach sugerowanych przez producenta i w czasie możliwie jak najkrótszym. W przypadku sewofluranu zawierającego wodę, która działa jak inhibitor rozkładu, niedopuszczalne jest przechowywanie w temperaturze bliskiej lub niższej niż 0 oC, gdyż w takich warunkach woda jest słabszą zasadą Lewisa niż eter [5, 15].

Problemem znanym od dawna i badanym jeszcze przed wprowadzeniem anestetyków nowej generacji do obrotu jest ich niestabilność w obecności pochłaniaczy CO2 stosowanych w aparatach do anestezji [16, 17, 18, 19, 20]. Pierwsze próby zastosowania halotanu w układzie zamkniętym z pochłaniaczem CO2 zakończyły się niepowodzeniem z powodu powstawania znacznych ilości toksycznych produktów rozkładu anestetyku. Zjawisko szczególnie uciążliwe w przypadku sewofluranu występuje również w przypadku innych anestetyków zawierających atomy halogenu.

Enfluran, izofluran i desfluran rozkładają się do CO, natomiast sewofluran rozkłada się do wielu różnych produktów (ryc. 3) [21, 22]

Bez względu na rodzaj anestetyku, w zamkniętym układzie aparatury anestezjologicznej powstają potencjalnie toksyczne produkty rozkładu [23, 24, 25, 26]. Stopień rozkładu i ilość produktów zależna jest przede wszystkim od temperatury i wilgotności pochłaniacza [27, 28]. Niewielka wilgotność (<15%) w znacznym stopniu powiększa zdolność pochłaniacza do rozkładu anestetyków [29]. Niestety, większość reakcji przebiegających w pochłaniaczu jest egzotermiczna. Z tych powodów wkład pochłaniacza nagrzewa się zwiększając stopień rozkładu anestetyku wchodzącego z nim w kontakt, co dodatkowo podnosi temperaturę i jednocześnie zmniejsza wilgotność (przepływ ciepłego, suchego gazu wysusza absorber). W przypadku stosowania techniki niskich przepływów problem ten pogłębia się, gdyż przemywany niewielkim strumieniem gazu pochłaniacz znacznie łatwiej się nagrzewa.

Stosowanie halotanu w tej technice dodatkowo komplikują specyficzne właściwości związku. Przy niewielkim przepływie świeżych gazów (<1,5 L min-1) kłopotliwa staje się kontrola stężenia anestetyku oraz gazów oddechowych i występujących w śladowych ilościach innych gazów. Łatwo w tych warunkach dochodzi do przedawkowania halotanu prowadzącego do poważnych powikłań: niedotlenienia mięśnia serca, upośledzenia krążenia, czasem kwasicy, martwicy wątrobowej [30, 31, 32]. Zwiększenie stężenia produktów rozkładu (w przypadku halotanu głównie: BCDFE) oraz metabolity mogą dodatkowo obciążać wątrobę. Z powodu możliwych powikłań oraz trudności w utrzymaniu stabilnych warunków anestezji halotanem nie jest on zalecany do stosowania techniką niskich przepływów, przez niektóre źródła wręcz wykluczany [33].

Wszystkie stosowane aktualnie anestetyki wziewne podczas stosowania ich niewłaściwymi metodami i złą aparaturą są podatne na rozkład prowadzący do powstania mniej lub bardziej toksycznych substancji. Skoro głównym czynnikiem przyspieszającym niepożądane reakcje jest podwyższona temperatura pochłaniacza, w pierwszej kolejności należy ograniczyć jego przegrzewanie. W literaturze pojawiają się doniesienia o zastosowaniu łaźni i termostatów pozwalających obniżyć temperaturę układu, co prowadzi do zmniejszania ilości toksycznych związków [29, 34]. Niestety, niska skuteczność takich rozwiązań nie pozwala mieć nadziei na ich szersze wprowadzenie.

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że za rozkład anestetyków odpowiedzialne są aktywne wodorotlenki sodu lub potasu [3, 17, 20]. Absorbenty nie zawierające tych związków nie powodują rozkładu anestetyków [27, 28, 35, 36, 37]. Wapno sodowane oraz barowane może być z powodzeniem zastąpione dowolnym absorbentem nie zawierającym tych wodorotlenków.

Istotnym aspektem związanym ze stosowaniem nowoczesnych wziewnych środków znieczulenia ogólnego jest więc odpowiednie wyposażenie sprzętowe. Odpowiednie bezpieczeństwo i kontrolę zapewnić można tylko w jednostce posiadającej przeszkolony personel oraz odpowiednie zaplecze. Przestarzała bądź niewłaściwa aparatura może być przyczyną poważnych problemów, zdarzały się bowiem przypadki gdy próby stosowania anestetyku z niewłaściwym parownikiem kończyły się uszkodzeniem aparatu [5].

Wprowadzenie na rynek anestetyków nowej generacji poprzedzone było, jak zwykle w takich sytuacjach, pełnym nadziei oczekiwaniem. Nadzieje te wiązały się przede wszystkim z poprawą sytuacji chorych oraz komfortu pracy lekarzy. Polihalogenowane etery, przyjęte entuzjastycznie, przebojem zdobyły sobie stałe miejsce w dzisiejszej anestezji. Chorzy łatwiej osiągają stan znieczulenia, szybciej z niego wychodzą i, co ważniejsze, znacznie rzadziej odrzucają nowe środki. Szczególnie sewofluran jest dobrze tolerowany [38]. Brak atomów chloru w cząsteczce powoduje znacznie mniejszą podatność na metabolizm, anestetyk szybciej opuszcza organizm. Przysłowiową łyżką dziegciu są omówione wcześniej problemy związane ze stabilnością anestetyków. Należy pamiętać, że w praktyce klinicznej stosuje się konkretne cząsteczki związku chemicznego, co ujawnia wszystkie ich właściwości a nie tylko wybrane cechy farmakologiczne. Polihalogenowane etery powstały w wyniku wielu lat pracy naukowców lecz mimo to daleko do ich pełnego poznania.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Smith I, Nathanson M, White PF: Sevoflurane – a long-awaited volatile anaesthetic. Br J Anaesth 1996; 76: 435-445.

2.    EgerII EI, Eisenkraft JB, Weiskopf RB: The pharmacology of inhaled anesthetics. USA, 2002; 7-19.

3.    Bito H, Ikead K: Degradation products of sevoflurane during low-flow anaesthesia. Br J Anaesth 1995; 74: 56-59.
4.    Baker MT: Sevoflurane, are there differences in products? Anesth Analg 2007; 104: 1447-1451.

5.    Musioł R: Problemy stabilności środków wziewnych. XI Konferencja Naukowo Szkoleniowa Mierki 2007. 

6.    Jensen WB: The Lewis acid-base concepts: an overview. Ed.: Wiley, New York, 1980.

7.    Engl DC: Catalytic conversion of fluoroalkyl alkyl ethers to carbonyl compounds. J Org Chem 1984; 49: 4007-4008.

8.    Rozprawa sądowa: Abbott Laboratories et al. vs Baxter Pharmaceutical Products, Inc, et al.: Bench opinion. In the US district court for the Northern district of Illinois Eastern Division. Case 1:01-cv-01867, Document 244, Filed Sept 22, 2005.

9.    Bieniarz C, Chang SH, Cromack KR: Fluoroether compositions and methods for inhibiting their degradation in the presence of a Lewis acid. US Patent 5,990,176. 1999. Również jako: EP0967975.

10.    Leary JP: Contaminated sevoflurane use reported from NY State. Anesthesia Patients Safety Newsletter, Winter 1997.

11.    McLeskey CH: Anesthesiologist executive reports how Abbott made sevoflurane safer. Water stops formation of highly toxic acid. Anesthesia Patient Safety Newsletter, Fall 2000.

12.    Materiały EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Sevoflo. Document CVMP/208/03. 2003.

13.    Materiały FDA: Enforcement report. Recalls and field corrections: foods and cosmetics – Class I. Recall No. D-194-6. US Food and Drug Administration. March 16, 2006.

14.    Armarego WLF, Chai ChLL: Purification of laboratory chemicals. Ed.: Elsevier, Butterworth Heinemann, New York, 2003.

15.    Gerrard W, Macklen ED: Basic function of oxygen in certain organic compounds. Chem Rev 1959; 59: 1105-1123.

16.    Lentz R: CO poisoning during anesthesia poses puzzles. Anesth Patient Safety Foundation News 1994; 9: 13–24.

17.    Funk W, Gruber M, Wild K, Hobbhahn J: Soda lime markedly degrades sevoflurane during simulated inhalation induction. Br J Anaesth 1999; 82: 193–198.

18.    Foerster H, Dudziak R: Uber die Ursachen der Reaktion zwischen trockenem Atemkalk und halogenierten Inhalationsanasthetika. Anaesthesist 1997; 46: 1054-1063.

19.    Foerster H, Warnken UH, Askali F: Unterschiedliche Reaktion von Sevofluran mit einzelnen Komponenten von Atemkalk. Anaesthesist 1997; 46: 1071-1075.

20.    Baxter PJ, Garton K, Kharasch ED: Mechanistic aspects of carbon monoxide formation from volatile anesthetics. Anesthesiology 1998; 89: 929-941.

21.    Neumann MA: Physical factors affecting the production of carbon monoxide from anesthetic breakdown, Anesth Analg 1999; 89: 768-773.

22.    Brown BR, Frink EJ: Whatever happened to sevoflurane? Canad J Anesth 1992; 39: 207-209.

23.    Bito H, Ikeda K: Long-duration, low-flow sevoflurane anesthesia using two carbon dioxide absorbents: quantitation of degradation products in the circuit. Anesthesiology 1994; 81: 340-345.

24.    Frink EJ Jr, Nogami WM, Morgan SE, Salmon RC: High carboxyhemoglobin concentrations occur in swine during desflurane anesthesia in the presence of partially dried carbon dioxide absorbents. Anesthesiology 1997; 87: 308-316.

25.    Gonsowski CT, Laster MJ, Eger EI, Ferrell LD, Kerschmann RL: Toxicity of compound A in rats: effect of a 3-hour administration. Anesthesiology 1994; 80: 556-565.

26.    Gonsowski CT, Laster MJ, Eger EI, Ferrell LD, Kerschmann RL: Toxicity of compound A in rats: effect of increasing duration of administration. Anesthesiology 1994; 80: 566-573.

27.    Linda F M Bouche MP, Rolly G, van Bocxlaer J, Struys M, de Leenheer, AP, Mortier EP: Only carbon dioxide absorbents free of both NaOH and KOH do not generate compound A during in vitro closed-system sevoflurane. Evaluation of five absorbents.  Anesthesiology 2001; 95: 750-755

28.    Morio M, Fuji K, Satoh N, Imai M, Kawakami U, Mizuno T, Kawai Y, Ogasawara Y, Tamura T, Negishi A, Kumagai Y, Kawai T: Reaction of sevoflurane and its degradation products with soda lime toxicity of the byproducts. Anesthesiology 1981; 54: 100-106.

29.    Wong DT, Leerman J: Factors affecting the rate of disappearance of sevoflurane in baralyme. Can J Anaesth 1992; 39: 366-369.

30.    Morita S, Latta W, Hambro K, Sinder M: Accumulation of methanem, acetone and nitrogen in the inspired gas during closed-circuit anesthesia. Anesth Analg 1985; 64: 343-347.

31.    Parker CJR, Snowdon SL: Predicted and measured oxygen concentrations in the circle system using low fresh gas flows with oxygen supplied by an oxygen concentrator. Brit J Anaesth 1988; 61: 397-402.

32.    Sharp HJ, Trudell JR, Cohen EN: Volatile metabolites and decomposition products of halothane in man. Anesthesiology 1979; 50: 2-8.

33.    Keijzer Ch: Interacions of inhalational anesthetics and carbon dioxide absorbents. Ed.: Universal Press, Veenendaal, Netherlands 2007: 9-14, ISBN: 978-90-9022049-9.

34.    Tinker JH, Baker MT: Method of elimination of volatile degradation products of sevoflurane during anesthesia. US Patent 5 492 111, 20, 02, 1996.

35.    Marini F, Bellugi I, Gambi D, Pacenti M, Dugheri S, Focardi K, Tulli G: Compound A, formaldehyde and methanol concentrations during low-flow sevoflourane anaesthesia: comparison  of three carbon dioxide absorbes. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 625-632.

36.    Keijzer C, Perez RSGM, de Lange JJ: Compound  A and carbon monoxide production from sevoflurane  and seven different types of carbon dioxide absorbent in a patients model. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 31-37.

37.    Armstrong JR, Ballymoney JM: Carobn dioxide absorbent in anaesthesiology. US Patent 6 228 150 B1; 08, 05, 2001.

38.    TerRiet MF, DeSouza GJA, Jacobs JS, Young D, Lewis MC, Herrington C, Gold MI: Which is most pungent: isoflurane, sevoflurane or desflurane? Brit J Anaesth 2000; 85: 305-307.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Robert Musioł
Instytut Chemii, Uniwersytet Śląski
Szkolna 9, 40-007 Katowice
e-mail: robert.musiol@us.edu.pl

otrzymano/received: 25.09.2008.
zaakceptowano/accepted: 18.01.2009.