Resztkowe działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe (PORC – Post-operative Residual Curarisation) jest poważnym problemem dotyczącym nawet do 60% chorych poddanych operacjom w znieczuleniu ogólnym, gdzie były one stosowane [1, 2, 3, 4, 5]. Niedepolaryzujące środki zwiotczające blokują receptory acetylocholinowe płytki motorycznej uniemożliwiając połączenie się z nimi acetylocholiny (Ach). Miejscem ich działania są zarówno receptory post- jak i presynaptyczne. Receptory postsynaptyczne odpowiadają za pobudzenie (również blokowanie) włókien mięśniowych. Rola receptorów presynaptycznych jest słabiej poznana, wiadomo jednak, że mają one znaczenie w utrzymywaniu napięcia mięśniowego.

W wyniku działania środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe zwiotczeniu ulegają kolejne grupy mięśni, począwszy od mięśni okoruchowych, poprzez mięśnie twarzy, gardła, kończyn, powłok brzusznych, zaś jako ostatnia porażeniu ulega przepona i mięśnie międzyżebrowe. Środki zwiotczające oddziałują także na receptory acetylocholinowe w innych narządach np. sercu i autonomicznym układzie nerwowym, co tłumaczy występowanie niektórych objawów niepożądanych po ich stosowaniu.

Powrót prawidłowej funkcji mięśni następuje w odwrotnej kolejności aniżeli pojawianie się zwiotczenia. W celu przyspieszenia powrotu prawidłowego przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu niedepolaryzujących środków zwiotczających podawane są inhibitory acetylocholinesterazy (np. neostygmina). Zbyt wczesne podanie inhibitora nie prowadzi do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego, co więcej − może go paradoksalnie przedłużyć. Uważa się, że za resztkowe działanie środków zwiotczających odpowiada ich oddziaływanie na receptory presynaptyczne, co związane jest z hamowaniem uwalniania acetylocholiny do przestrzeni synaptycznej.

W piśmiennictwie spotyka się sugestie, iż wielu chorych ekstubowanych po znieczuleniu ogólnym, u których oceny przewodnictwa dokonano na podstawie cech klinicznych, w badaniu akceleromiometrycznym nie uzyskiwało optymalnych wartości przewodnictwa nerwowo-mięśniowego [6, 7, 8, 9, 10]. Neostygmina jest często podawana zbyt wcześnie, kiedy stężenie środka zwiotczającego jest jeszcze duże. Tymczasem ekstubacja i zaprzestanie wentylacji płuc u chorego z PORC stwarza niebezpieczeństwo rozwinięcia się niewydolności oddechowej [1]. Bezpośrednim zagrożeniem jest także możliwość regurgitacji i aspiracji treści do dróg oddechowych oraz płuc w wyniku upośledzonej funkcji mięśni gardła i przełyku [2].

Celem podjętych badań była akceleromiometryczna ocena przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po zabiegach chirurgicznych wykonywanych w znieczuleniu ogólnym z zastosowaniem niedepolaryzujących benzylizochinolonowych środków zwiotczających mięśnie.

METODYKA

Badania miały charakter obserwacyjny. Przeprowadzone zostały u chorych spełniających kryteria stanu fizycznego wg ASA I − III. Operacje przeprowadzano w znieczuleniu ogólnym złożonym, ze zwiotczeniem mięśni poprzecznie-prążkowanych uzyskiwanym przy pomocy atrakurium lub cisatrakurium. Znieczulenia ogólne były prowadzone przez zespół anestezjologów według ich indywidualnej wiedzy i doświadczenia klinicznego. U części chorych w celu odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego stosowano neostygminę. Skuteczność postępowania oceniano na podstawie objawów klinicznych: zdolności utrzymania głowy przez 10 s bez podparcia, możliwości 5 s uścisku dłoni, wartości wentylacji minutowej i maksymalnej siły wdechu [3].

Badania wykonywano w warunkach sali pooperacyjnej. Przewodnictwo nerwowo-mięśniowe określano metodą akceleromiometryczną przy wykorzystaniu aparatu TOF-Guard (Organon, Holandia). Dłoń chorego była unieruchomiona, a na przedramieniu umieszczano elektrody skórne wzdłuż przebiegu nerwu łokciowego. Nerw stymulowany był ciągiem czterech impulsów (TOF − Train-of-four). Badania wykonywano dwukrotnie: bezpośrednio po przybyciu chorych do sali pooperacyjnej (pomiar A) i po kolejnych 45 min (pomiar B).

Oceniano wartości wskaźnika TOFR (TOF Ratio) – tj. proporcję pomiędzy wartością pierwszej odpowiedzi na stymulację a wartością odpowiedzi czwartej. W kolejnym etapie w oparciu o protokoły znieczulenia ustalano czy do odwracania  bloku nerwowo-mięśniowego stosowano neostygminę. Na tej podstawie wyodrębniono dwie grupy badawcze: I stanowili chorzy, którzy mieli podaną neostygminę, II – ci, którym neostygminy nie podano.

Celem określenia zakresu PORC przyjęto dwie wartości TOFR: TOFR<0,7 (klinicznie znaczące resztkowe zwiotczenie mięśni) oraz TOFR 0,7-0,9 (niewielki stopień resztkowego niedowładu). Wartość TOFR>0,9 odzwierciedlała bezpieczny zakres przewodnictwa nerwowo-mięśniowego [2, 4].

Analizę statystyczną przeprowadzono wykorzystując program Excel 2003. Do oceny rozkładu danych zastosowano test χ2. Do analizy danych ogólnych wykorzystano analizę wariancji dla poszczególnych parametrów w grupach. Celem porównania danych pomiędzy grupami wykorzystano test t par średnich z dwiema próbami zakładający nierówne wariancje, a do analizy danych wewnątrz grup − test t par skojarzonych z dwiema próbami dla średniej. Jako poziom istotności przyjęto p<0,05.

WYNIKI

Badaniom poddano 100 chorych w wieku 16-80 lat. W grupie I znalazło się 49 osób, a w grupie II – 51. Średnia wieku w grupie I wynosiła 46±15 lat, a w grupie II – 49±15 lat. W obu grupach odsetek kobiet był podobny (67,3% w grupie I i 65% w grupie II). Atrakurium zastosowano u 44 chorych w grupie I oraz u 45 chorych w grupie II. Cisatrakurium użyto u 5 chorych w grupie I oraz u 6 chorych w grupie II.

Średni czas trwania zabiegu nie różnił się istotnie w obu grupach i wynosił 92±41 min w grupie I, oraz 103±47 min w grupie II. Porównywalna też była całkowita dawka użytego do zwiotczenia atrakurium: w grupie I − 77±30 mg, w grupie II − 72±33 mg. Zbliżone też były dawki cisatrakurium: w grupie I wartość ta wyniosła 17,6±3,3 mg, podczas gdy w grupie II − 18±4 mg.

Odsetek wszystkich chorych, u których wartości TOFR wskazywały na znaczącą i resztkową obecność PORC wynosił w pomiarze A odpowiednio 26% oraz 48% i był większy w grupie I. Ulegał on znaczącej poprawie po 45 min od przeprowadzenia pierwszego badania. Odsetek chorych z wartościami TOFR wskazującymi na obecność PORC nie różnił się istotnie pomiędzy badanymi grupami (tab. I).

DYSKUSJA

Obecnie stosowane środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe uważane są za bezpieczne. W większości są to preparaty o średnio długim czasie działania.

Problem resztkowego działania środków zwiotczających nie jest właściwie doceniany przez większość praktykujących anestezjologów. Niepełne odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego może prowadzić do poważnych powikłań, jak: hipowentylacja, hipoksemia, niedrożność dróg oddechowych czy regurgitacja z możliwością aspiracji do dróg oddechowych. Należy podkreślić, że niekorzystne resztkowe działanie środków zwiotczających może być nasilane poprzez resztkowy wpływ anestetyków użytych w trakcie znieczulenia oraz analgetyków stosowanych w leczeniu bólu pooperacyjnego (szczególnie opioidów).

Osłabienie aktywności OUN wpływa na zmniejszenie napięcia mięśniowego. Środki zwiotczające działając na receptory presynaptyczne dodatkowo nasilają to zjawisko. Efektem tego połączonego działania może być ostra niewydolność oddechowa określana mianem krytycznego zdarzenia oddechowego (CRE − Critical Respiratory Event), które rozpoznaje się na podstawie wartości SpO2<90%, PaCO2>50 mm Hg, f<8 min-1 (u dorosłych) lub/i obecności mechanicznej niedrożność dróg oddechowych związanej z zapadaniem się struktur górnych dróg oddechowych. Jedną z przyczyn występowania CRE u chorych z PORC jest osłabienie odpowiedzi chemoreceptorów na zmniejszoną wartość PaO2 [8, 10]. Poważnym problemem jest mała skuteczność farmakologicznego zabezpieczenia chorego przed krytycznymi zdarzeniami oddechowymi przez podanie środków blokujących acetylocholinesterazę [11].

Poważnym problemem również jest ocena całkowitego powrotu przewodnictwa lub odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego. Należy pamiętać, że może istnieć różnica pomiędzy klinicznie ocenianymi wykładnikami siły mięśniowej a zaburzeniami jakie mają miejsce na poziomie molekularnym. Nawet jeśli obserwuje się 100% odpowiedź motoryczną na stymulację nerwową pojedynczym impulsem, nadal do 70% receptorów postsynaptycznych i nieoszacowana liczba receptorów presynaptycznych płytek nerwowo-mięśniowych może być zajęta przez cząsteczki środka zwiotczającego. Pomimo iż wydaje się, że zwiotczenie całkowicie ustąpiło w rzeczywistości powrót przewodnictwa na poziomie molekularnym jest niekompletny, co może prowadzić do powikłań. Objawy PORC może też wywołać różny odsetek zablokowanych receptorów (od 20 do 80%). W tej sytuacji nasuwa się prosty wniosek, że chory, u którego stwierdza się 100% odpowiedź na stymulację jednosekundową, może mieć pełne objawy niewydolności oddechowej [12].

Do oceny resztkowego działania środków zwiotczających można stosować dwa rodzaje stymulacji: TOF i stymulację podwójną salwą (DBS − Double Burst Stimulation). Ponieważ odpowiedzi na stymulację DBS są tylko dwie (i to silniejsze niż w przypadku TOF), ich ocena jest nieco łatwiejsza. Przyrządowe metody monitorowania przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, wykorzystujące np. akcelerometrię, są jednak obecnie na tyle dokładne i pozwalające obiektywnie ocenić wartość współczynnika TOF, iż uważa się że nie ma potrzeby stosowania DBS, a stymulacja TOF (z użyciem odpowiednich stymulatorów) jest dobrym i wystarczającym sposobem oceny nasilenia PORC [12].

Kliniczna ocena przewodnictwa nerwowo-mięśniowego opiera się na obserwacji siły mięśniowej. Najczęściej poleca się choremu unieść głowę, ocenia się siłę uścisku dłoni, możliwość kaszlu i połykania oraz głębokość oddechu. Panuje powszechne przekonanie, że ocena kliniczna jest wystarczająca i nie ma konieczności stosowania metod obiektywnych, jednak badania obalają tę tezę [10]. Należy pamiętać, że część testów klinicznych ma bardzo niską swoistość i czułość. Uważa się, że uniesienie i przytrzymanie głowy przez 5 s, uniesienie i utrzymanie uniesionej nogi przez 5 s, silny uścisk dłoni przez 5 s oraz test oporu przy wysuwaniu języka są próbami najbardziej nadającymi się do oceny siły mięśniowej [10]. Powszechnie stosowane testy kliniczne jak: wysunięcie języka, otwieranie oczu czy ocena wydechu za pomocą czucia przepływu powietrza przez rurkę intubacyjną na skórze dłoni badającego są niewiarygodne [10].

Warto zauważyć, że chory, który ma zadowalający odruch kaszlowy mając rurkę intubacyjną w tchawicy może jeszcze być pod działaniem środków zwiotczających i po ekstubacji mogą wystąpić u niego trudności w samodzielnym utrzymywaniu drożności dróg oddechowych. Jest to związane z kolejnością ustępowania blokady nerwowo-mięśniowej. Przepona jest silnym mięśniem i zaczyna pracować wcześniej niż mięśnie utrzymujące drożność dróg oddechowych, np. mięśnie gardła i krtani, a intubacja tchawicy jest bardzo silnym bodźcem wywołującym odruch kaszlowy [2].
Wiadomo, że większe nasilenie PORC obserwowane jest po środkach zwiotczających długo działających i po stosowaniu środków w dawkach powtarzanych [13]. Może ono również wystąpić po jednorazowej iniekcji [5]. Z tych powodów podanie neostygminy zalecane jest w przypadku stosowania dawek podtrzymujących środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Wskazania takie istnieją również jeżeli występują objawy resztkowego zwiotczenia mięśni. W trakcie budzenia nie powinno się podawać neostygminy dopóki nie będzie co najmniej 10-20% odpowiedzi na stymulację jednosekundową lub 2 lub 3 odpowiedzi na TOF [12, 14].

Istnieją kontrowersje dotyczące stopnia odpowiedzi na stymulację nerwowo-mięśniową, który można uznać za bezpieczny do ekstubacji chorego. Stopień odpowiedzi na stymulację jednosekundową powinien wynosić co najmniej 75%, a współczynnik TOFR co najmniej 0,7. Obecnie część ekspertów uważa jednak, że powinno się zaostrzyć kryteria TOFR do 0,9 [10]. Istnieją doniesienia potwierdzające, że niedrożność dróg oddechowych może wystąpić nawet przy TOFR 0,8 [2].

W badaniach własnych stwierdzono, że 26% chorych opuszczających salę operacyjną wykazywała wartość TOFR<0,7, co świadczyć mogło o resztkowym niedowładzie i stanowić niebezpieczeństwo rozwinięcia się niewydolności oddechowej. McCaul i wsp. [4], badając przewodnictwo nerwowo-mięśniowego po atrakurium u 40 chorych poddawanych procedurom chirurgicznym, u 70% wykazali wartości TOFR≤0,7 w momencie odwracania bloku nerwowo-mięśniowego, a u 65% badanych wartości TOFR≤0,7 w momencie ekstubacji. W pracy Baillarda i wsp. [9] u 42% z ogólnej liczby 568 badanych stwierdzono TOFR≤0,7 w momencie przybycia na salę pooperacyjną, a u 33% spośród 435 chorych, którzy zostali ekstubowani przed przybyciem do sali pooperacyjnej TOFR wynosił <0,7. Debaene i wsp. [5] podawali chorym pojedynczą dawkę wekuronium, rokuronium lub atrakurium w celu wykonania intubacji dotchawiczej. Nie otrzymywali oni kolejnych dawek środków zwiotczających, blok nerwowo-mięśniowy nie był odwracany i 2 h po podaniu środka u 10% z nich zanotowano wartości TOFR≤0,7, a u 37% − wartości TOFR≤0,9. Wskazuje to na problem upośledzonego przewodnictwa nerwowo-mięśniowego nawet po dłuższym czasie, także przy podawaniu jednorazowych dawek środków zwiotczających.

Powszechne wprowadzenie monitorowania TOFR prowadzi do znacznego ograniczenia przypadków resztkowego niedowładu u chorych po znieczuleniu. Oceniając wyniki badań własnych można przypuszczać, że różnice pomiędzy grupą I i II wynikały najprawdopodobniej ze zbyt wczesnego podania neostygminy do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego. Prawdopodobnie zbyt mało czasu upłynęło od ostatniej dawki środka blokującego receptory cholinergiczne i stężenie środka zwiotczającego w przestrzeniach synaps nerwowo-mięśniowych było duże.

Neostygmina, jako inhibitor acetylocholinoesterazy, nie usuwa w aktywny sposób środków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe z receptora cholinergicznego. Doprowadza natomiast do podwyższenia Ach w przestrzeni synaptycznej, co pozwala na efektywniejsze konkurowanie Ach o odpowiedni receptor ze związkiem zwiotczającym. Przy dostatecznie dużym stężeniu środka zwiotczającego konkurencja ta nie pozwala uzyskać przewagi Ach. Zbyt wczesne próby odwrócenia bloku u chorych będących jeszcze pod wpływem środków zwiotczających może więc prowadzić do występowania PORC [4].

Badania wykonywane na przestrzeni 9 lat wykazały, że u 11% chorych, którzy mieli odwracany blok nerwowo-mięśniowy wartości TOFR wynoszą <0,9. Badania własne ukazują, że odsetek ten może być jeszcze większy. Potwierdza to tezę, że podawanie środków odwracających blok nerwowo-mięśniowy nie gwarantuje bezpieczeństwa chorego.

Minęło już 30 lat od chwili kiedy udowodniono, że PORC występuje często u chorych, którym podano długo działające środki zwiotczające [18]. Kolejne badania potwierdzają, że powikłanie to występuje równie często po zastosowaniu środków o średnim czasie działania. Aktualne zalecenia dotyczące zapobiegania wystąpieniu PORC obejmują: unikanie stosowania środków zwiotczających długo działających, ciągłe monitorowanie stopnia zwiotczenia w trakcie znieczulenia za pomocą odpowiednich urządzeń, skuteczne odwracanie bloku przewodnictwa w każdym przypadku zastosowania środka zwiotczającego, staranną ocenę czynności mięśniowej chorych po znieczuleniu za pomocą cech klinicznych i obiektywnych metod pomiaru. Należy przy tym pamiętać, że nawet spełnienie wszystkich wymienionych wymogów nie zapobiega w pełni wystąpieniu tego powikłania [6, 19]. PORC nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na śmiertelność i zachorowalność związaną z anestezją, jednak wskazane jest unikanie wszelkich powikłań wynikających z ich stosowania. 

WNIOSKI

1. Pooperacyjne resztkowe działanie środków zwiotczających jest zjawiskiem częstym.

2. Ocena przewodnictwa nerwowo-mięśniowego przy pomocy testów klinicznych nie w pełni pokrywa się z wynikami uzyskanymi za pomocą obiektywnych metod np. akceleromiometrii.

3. Chorzy, u których blok nerwowo-mięśniowy odwracany jest przy pomocy neostygminy nie wykazują sprawniejszego przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Berg H, Roed J, Viby-Mogensen J: Residual neuromuscular block is a risk factor for postoperative pulmonary complications: a prospective, randomised, and blinded study of postoperative pulmonary complications after atracurium, vecuronium and pancuronium. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: 1095-1103.

2.    Eikermann M, Groeben H, Husing J, Peters J: Accelerometry of adductor pollicis muscle predicts recovery of respiratory function from neuromuscular blockade. Anesthesiology 2003; 98: 1333–1337.

3.    Viby-Mogensen J: Postoperative residual curarization and evidence-based anaesthesia. Br J Anaesth 2000; 84: 301-303.

4.    McCaul C, Tobin E, Boylan JF, McShane AJ: Atracurium is associated with postoperative residual curarization. Br J Anaesth 2002; 89: 766-769.

5.    Debaene B, Plaud B, Dilly MP, Donati F: Residual paralysis in the PACU after a single intubating dose of nondepolarizing muscle relaxant with an intermediate duration of action. Anesthesiology 2003; 98: 1042–1048.

6.    Baillard C, Clec’h C, Catineau J, Salhi F, Gehan G, Cupa M, Samama CM: Postoperative residual neuromuscular block: a survey of management. Br J  Anaesth 2005; 95: 622-626.

7.    Murphy GS, Szokol JW, Marymont JH, Franklin M, Avram MJ, Vender JS: Residual paralysis at the time of tracheal extubation. Anesth Analg 2005; 100: 1840-1845.

8.    Murphy GS: Residual neuromuscular blockade: incidence, assessment, and relevance in the postoperative period. Minerva Anestesiol 2006; 72: 97-109.

9.    Baillard C, Gehan G, Reboul-Marty J, Larmignat P, Samama CM, Cupa M: Residual curarization in the recovery room after vecuronium. Br J  Anaesth 2000; 84: 394-395.

10.    Kopman P, Yee PS, Neuman GG: Relationship of the train-of-four fade ratio to clinical signs and symptoms of residual paralysis in awake volunteers. Anesthesiology 1997; 86: 765–771.

11.    Kirkegaard H: Efficacy of tactile-guided reversal from cisatracurium- induced neuromuscular block. Anesthesiology 2002; 96: 45-50.

12.    Crul JF: Środki zwiotczające i monitorowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego – pytania i odpowiedzi. Alfa-Medica Press, Bielsko-Biała 1999.

13.    Maybauer DM, Geldner G, Blobner M, Puhringer F, Hofmockel R, Rex C, Wulf HF, Eberhart L, Arndt C, Eikermann M: Incidence and duration of residual paralysis at the end of surgery after multiple administrations of cisatracurium and rocuronium. Anaesthesia 2007; 62: 12-17.

14.    Kopman AF, Zank LM, Ng J, Neuman GG: Antagonism of cisatracurium and rocuronium block at a tactile train-of-four count of 2: should quantitative assessment of neuromuscular function be mandatory? Anesth Analg 2004; 98: 102-106.

15.    Viby-Mogenses J: Residua curarisation in the recovery room. Anesthesiology 1979; 50: 539-541.

16.    Gatke MR, Viby-Mogensen J, Rosenstock C, Jensen FS, Skovgaard LT: Postoperative muscle paralysis after rocuronium: less residual block when acceleromyography is used. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: 207–213.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Tomasz Gaszyński
Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii UM w Łodzi
ul. Kopcińskiego 22, 90-153 Łódź
e-mail: tomgaszyn@hotmail.com

otrzymano/received: 04.10.2008.
zaakceptowano/accepted: 23.01.2009.