Narastająca lekooporność patogenów chorobotwórczych oraz podwyższone zużycie antybiotyków jest ogromnym problemem współczesnej medycyny. Nieskuteczna antybiotykoterapia jest odpowiedzialna za zwiększony wzrost umieralności chorych, przedłużony pobyt w oddziałach szpitalnych, co przekłada się na koszty leczenia. Cefalosporyny III generacji, wielokrotnie obarczane są odpowiedzialnością za indukowanie oporności bakterii. U podstawy tej opinie leży między innymi niewłaściwe stosowanie antybiotyków.

Cefoperazon/sulbaktam jest jedynym preparatem z inhibitorem ß-laktamazy (sulbaktamem). W efekcie tego połączenia uzyskano preparat skuteczny wobec szczepów ESBL-dodatnich [1]. U chorych z ciężkimi zakażeniami, w przypadku nadmiaru ESBL (Extended-Spectrum β Lactamase) bądź ESBL o zmniejszonej wrażliwości na inhibitor, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością terapii [1, 2].

Znajomość antybiotykowrażliwości hodowanych patogenów, jako czynnika determinującego wybór konkretnego preparatu, jest jednym z elementów mających wpływ na prawidłowe decyzje terapeutyczne. Kolejnym istotnym elementem jest znajomość profilu farmakokinetyczno/farmakodynamicznego stosowanego antybiotyku. Dopiero połączenie obu tych czynników pozwala optymalizować podejmowane decyzje terapeutyczne. Nie należy zapominać o stanie ogólnym chorego oraz o jego możliwościach obronnych jako parametrach modyfikujących proces leczenia.

Celem pracy była ocena skuteczności przeciwbakteryjnego postępowania leczniczego przy pomocy cefoperazonu/sulbaktamu.

METODYKA

Badania miały charakter retrospektywny. Skuteczność terapii oceniano u chorych przyporządkowanych do jednej z czterech grupy ze względu na główne rozpoznanie jednostki chorobowej w chwili wypisu: grupa I – pozaszpitalne zapalenie płuc będące przyczyną hospitalizacji,  grupa II – ciężka sepsa/wstrząs septyczny, grupa III – POChP, grupa IV – inne przyczyny.

Głównym punktem wyznaczającym skuteczność stosowanej terapii była ocena śmiertelność badanej grupy chorych w stosunku do średniej śmiertelności w badanym okresie.

Z chwilą przyjęcia chorego do oddziału, a przed włączeniem antybiotyku, pobierano wydzielinę z drzewa oskrzelowego i krew na badanie bakteriologiczne a stan chorych oceniano wg skali TISS-28, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Terapię rozpoczynano dawką wstępną cefoperazonu/sulbaktamu 2 g, następnie kontynuowano dożylny wlew 4 g w 24-godzinnej infuzji.

Jako wykładniki skuteczności terapii przyjęto: zmniejszenie ciepłoty ciała, liczby leukocytów i białka C-reaktywnego u leczonych chorych. Potwierdzeniem prawidłowości wyboru terapii były wyniki badań mikrobiologicznych uzyskanych z materiału pobranego przed włączeniem antybiotykoterapii. W przypadku hodowania patogenów opornych na cefoperazon/sulbaktam stosowano antybiotykoterapię celowaną zgodną z uzyskanym antybiogramem. Po zakończeniu leczenia porównano śmiertelność oraz czas pobytu chorych w OIT w wybranej grupie chorych z danymi dotyczącymi całej populacji leczonej w badanym okresie.

WYNIKI

Analizą objęto dokumentację medyczną 80 chorych spośród 560 leczonych w OIT w latach 2007-2008. Średnie wartości punktacji skali TISS-28 wszystkich chorych zestawiono w tabeli I.

Grupę I stanowiło 15 (18,75%) chorych, u których wystąpiła ostra niewydolność krążeniowo-oddechowa. U 73% wyhodowano patogeny wrażliwe na cefoperazon/sulbaktam (ryc. 1). Leczenie przy pomocy tego antybiotyku kontynuowano średnio przez 6,53 dnia, przy czym u 53% osób jako monoterapię. Po zastosowaniu leku u 54% chorych rejestrowano obniżenie ciepłoty ciała, u 67% – liczby leukocytów a u 78% – stężenia białka C-reaktywnego we krwi. Śmiertelność w tej grupie wyniosła 20%. 

W grupie II znalazło się 14 (17,5%) chorych. W 50% przypadków hodowano bakterie wrażliwe na cefoperazon/sulbaktam (ryc. 2). Lek ten jako jedyny antybiotyk stosowano u 50% chorych, przy czym średni czas jego podaży wyniósł 6,57 dnia. U 80% leczonych nastąpiło obniżenie ciepłoty ciała, u 71% obniżenie liczby leukocytów a u 78% stężenia białaka C-reaktywnego. Zmarło 42,85% chorych z rozpoznaniem sepsy i/lub wstrząsu septycznego.

Spośród 80 chorych 12 (15%) tworzyło grupę III, gdzie zastosowano wentylację zastępczą płuc. Posiewy mikrobiologiczne wykazały wrażliwość patogenów na cefoperazon/sulbaktam u 54% leczonych (ryc. 3). Antybiotyk ten podawano przez okres 6 dni, u 70% chorych jako jedyny środek antybakteryjny. W 67% przypadków notowano obniżenie ciepłoty ciała, liczby leukocytów (50%) i stężenia białka C-reaktywnego (67%). W tej grupie zmarło 25% chorych.   

W kolejnej grupie IV umieszczono 39 (48,75%) chorych leczonych z powodu ostrej niewydolności krążeniowo-oddechowej o różnej etiologii. U większości z nich (87%) wyizolowano patogeny wrażliwe na cefoperazon/sulbaktam. Leczenie kontynuowano średnio przez okres 6,7 dnia. Monoterapia tym środkiem stosowana była u 79,5% chorych. U 68% gorączkujących uzyskano obniżenie ciepłoty ciała. Notowano też zmniejszenie liczby leukocytów (59%) i stężenia białka C-reaktywnego (46%). 

Z ogólnej liczby 80 chorych u 57 (71,25%) wyhodowano patogeny wrażliwe na cefoperazon/sulbaktam. Śmiertelność w tej grupie chorych wyniosła 26,25%, podczas gdy w całej populacji leczonych w OIT – 51,4%.

DYSKUSJA

Przeważający odsetek (33-65%) chorych leczonych w OIT – to chorzy z rozpoznanym zakażeniem, z czego 25% to osoby z zakażeniami wewnątrzszpitalnymi [3]. Prawidłowa i wcześnie włączona antybiotykoterapia zmniejsza śmiertelność, czas pobytu w OIT, jak również obniża koszty leczenia [4, 5].

Antybiotyki są grupą leków powszechnie stosowanych u chorych w OIT, jednak liczba nieprawidłowo stosowanych terapii wynosi około 50%. Jako główne przyczyny niepowodzeń wymieniane są błędne wskazania do ich stosowania, niewłaściwy wybór antybiotyku, dawkowania oraz czas trwania terapii. Udokumentowane dane jednoznacznie wiążą podwyższenie śmiertelności, przedłużoną hospitalizację z nieprawidłowościami w antybiotykoterapii [6, 7].

Niepowodzenia terapeutyczne, mimo prawidłowej antybiotykoterapii, związane są też ze stanem ogólnym chorych oraz opornością patogenów [8]. Jedną z możliwości rozwiązania tego problemu jest łączenie podaży kilku antybiotyków, tak aby wykorzystać ich synergistyczne działanie antybakteryjne.

Nie zawsze, mimo stosowania skutecznej antybiotykoterapii, uzyskuje się oczekiwany efekt końcowy w postaci wyleczenia. Czynnikami odpowiedzialnymi za tę sytuację są nie tylko błędy w antybiotykoterapii, ale również niewydolne mechanizmy obronne gospodarza. Aby wdrożone leczenie było skuteczne, system homeostazy chorego musi być zdolny do podjęcia odpowiedzi obronnej. Prawidłowa antybiotykoterapia nie zawsze zapewnia skuteczną terapię, dokumentują to doświadczenia u chorych z niewydolnością układu odpornościowego [9].

W przypadku chorych leczonych w OIT, oprócz wymienionych czynników, pod uwagę należy też brać konieczność stosowania mechanicznej wentylacji płuc, wydolność poszczególnych narządów, stosowanie zewnątrzustrojowego wspomagania narządów. Niezwykle istotnym czynnikiem mającym wpływ na stężenie leku jest jego skład i dystrybucja płynów w organizmie [10]. Mając na uwadze te czynniki należy liczyć się z możliwością nieosiągnięcia stężenia terapeutycznego środka jak również skrócenia czasu eliminacji antybiotyku, co bezpośrednio odpowiada za nieskuteczną terapię.

Na wybór optymalnej strategii leczenia oprócz prawidłowej identyfikacji patogenu mają wpływ czynniki farmakokinetyczne – PK (zależność: stężenie leku/czas działania) i farmakodynamiczne – PD (zależność: stężenie leku/efekt farmakologiczny).

Podstawowym parametrem opisującym skuteczność antybiotyku jest minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii in vitro (MIC – Minimum Inhibitory Concentration). W oparciu o model farmakokinetyczny (PK) parametrami opisującymi działanie leku są: szczytowe stężenie w surowicy (Cmax), najniższe stężenie (Cmin) oraz pole pod krzywą maksymalnego stężenia w surowicy. Parametry te określają dystrybucję, stężenie i czas (T) utrzymywania się leku w surowicy. Z punktu widzenia oceny skuteczności działania antybiotyku należy brać pod uwagę zarówno MIC jak i PK [11]. Właściwość farmakodynamiczne u chorych leczonych w OIT mogą być modyfikowane przez stosowane technologie medyczne w procesie leczenia.

Na podstawie modelu farmakokinetycznego można podzielić antybiotyki na zależne od maksymalnego stężenia (peak), czasu utrzymywania się stężenia powyżej MIC oraz grupę mieszaną.

Do grupy pierwszej należą antybiotyki, których efekt zależy od maksymalnego stężenia w surowicy oraz czas utrzymywania się efektu poantybiotykowego jest długi. Są to aminoglikozydy fluorochinolony, deptomycyna, ketolidy. Antybiotyki te powinny być podawane tak, aby utrzymać maksymalny Peak/MIC [12, 13].

Drugą grupę stanowią antybiotyki nie wykazujące efektu poantybiotykowego, których skuteczność zależy od czasu ekspozycji bakterii na dany lek. Kryteria te spełniają karbapenemy, ß-laktamy, erytromycyna, linezolid [4, 5]. Parametr T >MIC najlepiej oddaje skuteczność tej grupy antybiotyków.

Grupę trzecią stanowią antybiotyki, których skuteczność zależy od czasu ekspozycji oraz mają średni czas trwania efektu poantybiotykowego. Należą tu: wankomycyna, tetracykliny, oksazolidony, klindamycyna. Optymalne dawkowanie nakazuje maksymalizować dawkę.

Biorąc pod uwagę wszystkie wymienione czynniki, w trakcie podejmowania decyzji dotyczącej racjonalnej antybiotykoterapii można spodziewać się wysokiej skuteczności klinicznej oraz ograniczenia działań niepożądanych.

Antybiotyki ß-laktamowe silnie wiążą się z białkami. W przypadku frakcjonowanego dawkowania obserwowane jest znaczne zmniejszenie stężenia leku między poszczególnymi dawkami. Aby utrzymać skuteczny efekt terapeutyczny konieczne jest dawkowanie leku zgodnie z wzorcem T>MIC. W momencie zmniejszenia stężenia antybiotyku <MIC, jak w przypadku frakcjonowanego jego dawkowania, przetrwałe mikroorganizmy rozmnażają się prawie natychmiast, czego efektem jest zwiększenie antybiotykooporności, szczególnie jeśli czas obniżenia stężenia jest dłuższy niż połowa okresu między kolejnymi dawkami [16, 17].

W celu uzyskania maksymalnej skuteczności i ograniczenia narastania lekooporności, dla cefalosporyn proponuje się utrzymanie 4-5 wyższego MIC w okresie pomiędzy dawkami bądź stosowanie ciągłej infuzji celem eliminacji obniżenia stężenia poniżej MIC [16, 18].

Dawkowanie leku w postaci pojedynczych wstrzyknięć powoduje niepotrzebne podwyższenie stężenia z następowym obniżeniem stężenia terapeutycznego poniżej MIC przez dłuższą część okresu pomiędzy powtarzanymi dawkami [19, 20].

Niezwykle istotnym czynnikiem wpływającym na obniżenie stężenia antybiotyków ß-laktamowych jest zmiana objętości dystrybucji u chorych z niewydolnością wielonarządową, szczególnie wywołaną sepsą. Sugeruje się, że zwiększenie objętości dystrybucji powoduje w efekcie mniejsze stężenie rzeczywiste antybiotyku, niż przewidywane w przypadku dawkowania frakcjonowanego [19, 21, 22].

U leczonych z powodu sepsy, bez niewydolności wielonarządowej, obserwowane jest podwyższenie klirensu ß-laktamów, w przypadku standardowego dawkowania, stężenie przewidywane cefalosporyn jest niższe od rzeczywistego.

WNIOSKI

1. W obserwowanej grupie chorych profil izolowanych bakterii wykazywał dużą wrażliwość na cefoperazon/sulbaktam.

2. Cefoperazon/sulbaktam stosowany w ciągłej infuzji zgodnie z profilem farmakokinetycznym/farmakodynamicznym jest skutecznym antybiotykiem w leczeniu krytycznie chorych.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Mascot Study Group: Cefoperazone-Sulbactam for treatment of intra abdominal infections: results from randomized, parallel group study in India. Surg Inf (Larchmt) 2008; 9: 367-376.

2.     Drzewiecki A: Cefalosporyny III i IV generacji – miejsce w lecznictwie. Zakażenia 2009; 2.

3.     Maciejewski D, Misiewska Kaczur A: Postacie kliniczne zakażeń. Zakażenia w oddziale intensywnej terapii. α-Medica Press 2007.

4.     Carmeli Y, Troillet N, Karchmer AW: Health and economic outcomes of antibiotic resistances in Pseudomonas aeruginosa. AMA Arch Intern Med 1999; 159: 1127-1132.

5.     Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo J, Sharma S, Suppes R, Feinstein D,  Zanotti S, Taiberg L, Gurka D,  Kumar A, Cheang M:  Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Critical Care Med 2006; 34: 1589-1596.

6.     Rello J, Galago M, Mariscal D: The value of routine microbiogical investigation in ventilatory - assosciated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1971; 56: 196-200.

7.     Rello J, Ollendorf D, Vera-Llonch M: Epidemiology and outcomes of ventilatory – associated pneumonia in a large US database. Chest 2002; 122: 2115-2121.

8.     Rello J, Jubert, Valles J: Evaluation of outcome in intubated patients with pneumonia due to pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 1996; 23: 973-978.

9.     Rello J, Kollef M, Diaz E, Rodriguez A: Infectious diseases in critical care. Springer, Berlin, Heidelberg 2007: 159-165.

10.    Pea F, Piereluigi V, Furlanut M: Antimicrobal therapy in critically ill patients. A review of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and pharmacokinetic variability. Clin Pharmakokinet 2005; 44: 1009-1034.

11.    Smuszkiewicz P, Szałek E, Tomaczak H, Trojanowska I, Błaszczyk M: Farmakokinetyczne zasady stosowania antybiotyków u chorych leczonych z powodu sepsy. Anest Inten Terap 2007; 39: 166-174.

12.    Bujik SE, Mouton JW, Gyssens IC: Experience with a once daily dosing program of aminogikocosides in critically ill patients. Intensive Care Med 2002; 28: 936-942.

13.    Olsen KM, Rudis MI, Rebuck JA: Effect of once- daily dosing vs multiple daily dosing of tobramycin on enzyme markers of nephrotoxicity. Crit Care Med 2004; 32: 1678-1802.

14.    Gomez CMH, Cordingly JJ, Palazzo MGA:  Altered pharmacokinetics of ceftazidime in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1798-1802.

15.    Wysocki M, Thomas F, Wolff MA: Comparison of continuous with discontinuous intravenous infusion of vancomycin in severe MARS infections. J Antimicrob Chemother 1995  35; 352-354.

16.    Roberts JA, Lipman J: Infectious diseases in critical care. Springer, Berlin 2007: 121-146.

17.    Mouton JW, Dinks AA, Punt NC: Pharmacokinetic – pharmacodynamic modeling of actyvity of ceftazidime during continuous and intermittent infusion. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 733-738.

18.    Bakker-Woudenberg IA, Roosendaal R: Impact of dosage schedule of antibiot on the treatment of serious infections. Intensive Care Med 1990; 16: 229-234.

19.    Lipman J, Wallis SC, Rickard CM, Fraenkel D: Low cefpirome levels during twice daily dosing in critically ill septic patients: pharmacokinetic modelling calls for more frequent dosing. Intensive Care Med 2001; 27: 363-370.

20.    Young R, Lipman J, Gomersall CD: Intermitent bolus dosing of ceftazidime in intensive care in critically ill patients. J Anticrob Chemoter 1997; 40: 269-273.

21.    Lipman J, Young R, Gomersall CD: Continuous infusion ceftazidime in intensive care: a randomized  controlled trial. J Antimicrob Chemoter 1999; 43: 309-311.

22.    Hanes SD, Wood GC, Herring V: Intermittent and continuous ceftazidime infusion for critically ill trauma patients. Am J Surg 2000; 179: 436-440.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Ryszard Woźnica
Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Szpitala Ogólnego w Bielsku-Białej
ul. Wyspiańskiego 26, 43-300 Bielsko-Biała
tel.: 0-33 827 25 01
e-mail: ryszard_woznica@10g.pl

otrzymano/received: 19.03.2010
zaakceptowano/accepted: 21.05.2010