Ostra niewydolność nerek (ONN) rozwijająca się po operacjach kardiochirurgicznych istotnie zwiększa śmiertelność. Własna analiza wyników leczenia wskazuje, że około 2% operowanych chorych wymaga terapii nerkozastępczej. Patogeneza ONN jest złożona; do procesów o fundamentalnym znaczeniu w jej rozwoju należą: toksemia (pochodzenia endogennego i egzogennego), zaburzenia metaboliczne, następstwa zespołu niedokrwienia i reperfuzji, aktywacja neurohormonalna, uogólniona reakcja zapalna i uraz oksydacyjny [1]. Wymienione procesy są naturalnymi konsekwencjami stosowanych technik operacyjnych, terapii i chorób współistniejących (krążenie pozaustrojowe, cukrzyca, otyłość, zakażenie wsierdzia). Bezpośrednią przyczyną niedokrwienia nerek w okresie okołooperacyjnym są: zespół małego rzutu serca, hipotensja niezwiązana z funkcją serca i zatory tętnic nerkowych.

Ciągła terapia nerkozastępcza wymaga antykoagulacji, której celem jest zapobieganie wykrzepianiu krwi w obiegu dializacyjnym, ochrona funkcji filtra i zapobieganie częstym wymianom zestawów. Intensywna antykoagulacja we wczesnym okresie pooperacyjnym lub u chorych w stanie ciężkim z koagulopatią może niebezpiecznie nasilić krwawienie. Obserwowano je u 5-25% chorych, u których stosowano przyłóżkową terapię nerkozastępczą z użyciem heparyny [2]. Przeciwwskazaniem do stosowania heparyny jest: trombocytopenia indukowana heparyną w wywiadzie, uczulenie na heparynę, krwawienie wewnątrzczaszkowe w ciągu ostatnich 3 miesięcy, krwawienie z przewodu pokarmowego wymagające przetoczeń krwi (>2 j koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 3 miesięcy), rozległy uraz, liczba płytek krwi <40 000 mm-3, koagulopatia (INR >2; PTT >60 s, fibrynogen <1,0 g L-1) [3].

Zahamowanie kaskady krzepnięcia krwi można uzyskać miejscowo przez zastosowanie cytrynianów w układzie hemodiafiltracji. Cytryniany wiążą wapń, powodując zmniejszenie jego stężenia we krwi. Stężenie zjonizowanego wapnia poniżej 0,35 mmol L-1 uniemożliwia tworzenie skrzepu (wapń jest kofaktorem w układzie krzepnięcia, jego deficyt hamuje syntezę trombiny) [4]. Cytryniany podawane do układu pozaustrojowego są częściowo wydalane z płynem dializacyjnym, w drodze dyfuzji przez błonę filtra. Ciężar cząsteczkowy cytrynianu wynosi maksymalnie 300 Da i jego mała cząsteczka z łatwością dyfunduje przez błonę filtracyjną do płynu dializacyjnego [5]. Pozostała część cytrynianów przechodzi do krwioobiegu, gdzie ulega przemianie do kwasu cytrynowego, który jest metabolizowany do dwuwęglanów w wątrobie, nerkach i mięśniach; z każdej cząsteczki cytrynianu powstają trzy cząsteczki NaHCO3 [6].

Stężenie zjonizowanego wapnia we krwi poza układem należy podczas terapii utrzymywać w granicach 1,05-1,15 mmol L-1; uzyskanie takiego stężenia wymaga ciągłego jego uzupełniania. Drugim źródłem zjonizowanego wapnia we krwi jest metabolizm cytrynianów, które z układu pozaustrojowego przedostały się do krążenia systemowego. Prawidłowe stężenie zjonizowanego wapnia we krwi eliminuje systemowe zaburzenia krzepnięcia.

Przeciwwskazaniem do stosowania cytrynianów w terapii nerkozastępczej jest stężenie zjonizowanego wapnia we krwi <0,7 mmol L-1, pH >7,6, stężenie sodu >160 mmol L-1 [3]. Niezwykle trudne jest stosowanie antykoagulacji cytrynianowej u chorych z niewydolnością wątroby z powodu możliwości kumulacji cytrynianów i toksycznego działania wysokich stężeń związku [7].

Przedmiotem doniesienia jest opis terapii nerkozastępczej z regionalną antykoagulacją cytrynianami u trzech chorych z ostrą pooperacyjną niewydolnością nerek i zagrożeniem krwawieniem.

OPIS PRZYPADKÓW

          Przypadek 1. 59-letnia chora ze skrajną niewydolnością lewej komory serca o etiologii niedokrwiennej i niewydolnością wielonarządową została zakwalifikowana do wszczepienia sztucznej lewej komory serca. Zabieg wykonano bez powikłań. We wczesnym okresie pooperacyjnym obserwowano niewydolność oddechową o trudnej do wyjaśnienia etiologii. Bronchoskopia uwidoczniła guz w tchawicy zamykający okresowo światło prawego oskrzela. Chora wymagała wielokrotnych bronchoskopii (usunięcie guza, toaleta drzewa oskrzelowego), co było powikłane krwawieniem ze śluzówki drzewa oskrzelowego; ponadto w gastroskopii stwierdzono obecność krwawiących odleżyn po sondzie żołądkowej. Od okresu przedoperacyjnego utrzymywały się biegunki. Chora wymagała żywienia pozajelitowego.

W konsekwencji tych powikłań u chorej rozwinęła się ONN, która nałożyła się na istniejący przewlekły stan niewydolności narządu. W 15. dobie pooperacyjnej zastosowano terapię nerkozastępczą. Z uwagi na fakt, że chora otrzymywała preparat kumaryny (sztuczna lewa komora serca) oraz z powodu incydentów krwawień z przewodu pokarmowego i płuc, zadecydowano o użyciu regionalnej antykoagulacji. Parametry zabiegu zostały ustawione w sposób typowy dla chorego o wadze <60 kg: przepływ krwi 80 mL min-1, przepływ płynu dializującego 1500 mL h-1, dawka cytrynianów 4 mmol L-1, dawka zjonizowanego wapnia 1,7 mmol L-1 [8]. Podczas trwania terapii dawki cytrynianów i wapnia dostosowywano do aktualnych stężeń wapnia zjonizowanego w układzie i we krwi chorej, zgodnie z zalecanym przez producenta schematem. Stężenia wapnia oznaczano co 6 h. Objętość ultrafiltracji dostosowywano do stanu chorej. Nie obserwowano zaburzeń elektrolitowych i równowagi kwasowo-zasadowej. Po 9 dobach terapię z powodzeniem zakończono. Podczas stosowania leczenia nerkozastępczego filtr wymieniono planowo dwukrotnie.

          Przypadek 2. 38-letni chory hospitalizowany celem leczenia złożonej wady zastawki aortalnej oraz pomostowania naczyń wieńcowych. Z powodu schyłkowej niewydolności nerek na tle kłębkowego zapalenia, chorego w 2007 r. poddano transplantacji nerki. Przeszczepiona nerka nie podjęła funkcji. Dializowany przewlekle od 1996 r.

W krążeniu pozaustrojowym wykonano operację Bentalla (wszczepienie konduitu zastawkowego) w modyfikacji Urbańskiego (plastyka zatok wieńcowych). W pozycję aortalną wszczepiono zastawkę mechaniczną i wykonano dwa pomosty do naczyń wieńcowych. Z powodu niskiej frakcji wyrzutowej lewej komory serca chory wymagał zastosowania amin katecholowych. Mimo rutynowego przygotowania (dializa w przeddzień operacji) i stosowania hemodiafiltracji podczas krążenia pozaustrojowego, wystąpiła konieczność wdrożenia terapii nerkozastępczej bardzo wcześnie po zabiegu. Obserwowano duże stężenie potasu we krwi (duża objętość płynu kardioplegicznego, przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych). Zastosowano hemodiafiltrację z regionalną antykoagulacją cytrynianową. Terapię rozpoczęto w 4 h po zabiegu i prowadzono przez 37 h. Parametry ustawiono zgodnie z zaleceniami producenta: przepływ krwi wynosił 100 mL h-1, podaż dializatu 2000 mL h-1 (chory o masie ciała >60 kg) [8]. W ciągu pierwszych 24 h po zabiegu utrata krwi przez dreny operacyjne wyniosła 1130 mL. W 1. dobie podano polopirynę i dalteparynę. W 2. dobie planowo zamieniono antykoagulację cytrynianową na heparynową ze względu na konieczność wdrożenia leczenia przeciwkrzepliwego (sztuczna zastawka, stymulacja nasierdziowa). Podczas terapii nie obserwowano zasadowicy metabolicznej. Zarejestrowano zmniejszenie liczby płytek krwi o 60% w stosunku do liczby wyjściowej, bez cech krwawienia lub zakrzepicy. Ze względu na utrzymujący się przesięk chory wymagał przedłużonego pozostawienia drenów w jamach opłucnowych. W 6. dobie opuścił oddział pooperacyjny w stanie ogólnym zadawalającym i wznowił program dializ.

          Przypadek 3. 21-letni chory z idiopatycznym zwłóknieniem płuc został zakwalifikowany do zabiegu transplantacji płuc. Chorobie towarzyszyła niewydolność prawej komory serca z cechami ciężkiego nadciśnienia płucnego oraz przewlekła niewydolność nerek (wymagał podawania 240 mg furosemidu na dobę). Wykonano przeszczep obu płuc oraz plastykę zastawki trójdzielnej z użyciem krążenia pozaustrojowego. We wczesnym okresie pooperacyjnym obserwowano uraz niedokrwienno-reperfuzyjny płuc i zakażenie. Klinicznym objawem toczącego się procesu była niewydolność oddechowa, wymagająca przedłużonej terapii respiratorem i tracheostomii. Obserwowano sukcesywne zwiększenie stężenia kreatyniny (>300 µmol L-1) i oligurię. Zadecydowano o włączeniu leczenia nerkozastępczego w trybie planowym w 16. dobie pooperacyjnej. Wlew ciągły heparyny spowodował krwawienie z płuc. Po dwudniowej przerwie terapię wznowiono stosując antykoagulację cytrynianami z przepływem krwi 120 mL min-1, objętością dializatu 2500 mL h-1 (chory o masie ciała >90 kg) [8]. Po 3 dniach terapii wystąpiła zasadowica metaboliczna z pH 7,55 i z podwyższonym stężeniem wodorowęglanów we krwi. Zmniejszono przepływ krwi do 80 mL min-1 nie uzyskując poprawy. Podjęto decyzję o zwiększeniu dawki dializatu do 3000 L h-1. Działania te spowodowały zahamowanie narastania pH, ale nie udało się uzyskać normalizacji parametrów metabolicznych. Po 6 dobach terapię nerkozastępczą z powodzeniem odstawiono. Filtr wymieniano planowo dwukrotnie. Podczas stosowania antykoagulacji cytrynianowej nie obserwowano krwawienia z płuc.

DYSKUSJA

Powikłaniami antykoagulacji cytrynianowej są zaburzenia elektrolitowe, kwasica lub zasadowica. Niskie stężenie wapnia zjonizowanego zaburza kurczliwość mięśnia sercowego. Tego rodzaju zaburzenia początkowo obserwowano tylko w warunkach eksperymentalnych [9]. Najnowsze badania wskazują na występowanie niskiego stężenia zjonizowanego wapnia u chorych z niewydolnością wątroby i potrzebę oznaczania stosunku stężenia całkowitej puli wapnia do jego frakcji zjonizowanej [10]. Niewydolność wątroby uniemożliwia metabolizm cytrynianów, a krążący wapń związany z nimi wchodzi do całkowitej puli pierwiastka. Stosunek wapnia całkowitego do jego frakcji zjonizowanej >2,5 sugeruje zwiększenie podaży wapnia zjonizowanego, zanim jego stężenie obniży się niebezpiecznie. W takich przypadkach stężenie elektrolitów podczas terapii należy oznaczać co 2 h. Nie poleca się ograniczania podaży cytrynianów, ponieważ tego rodzaju postępowanie istotnie zwiększa ryzyko wykrzepienia układu.

Regionalna antykoagulacja może także powodować hipernatremię, ponieważ stosowany cytrynian jest związkiem trójsodowym. Ryzyko hipernatremii można wyeliminować podając płyny dializacyjne o niskiej zawartości sodu. Przyczyną niskich stężeń fosforanów jest ich brak w płynach dializacyjnych i substytucyjnych (hemofiltracja). Fosforany są składnikiem ATP, ich niedobory powodują dysfunkcję energetyczną komórki i są przyczyną zaburzeń funkcji serca, mięśni prążkowanych i hipodynamicznej niewydolności oddechowej. Podczas terapii nerkozastępczej obowiązkowo należy kontrolować ich stężenie w surowicy krwi jak również magnezu tworzącego kompleksy z cytrynianami, które podlegają dyfuzji podczas dializy.

Antykoagulacja cytrynianowa może zaburzać równowagę kwasowo-zasadową. Nadmiar cytrynianów, który nie przenika do płynu dializacyjnego, trafia do układu krążenia, gdzie ulega metabolizmowi do dwuwęglanów. Konsekwencją nadmiaru dwuwęglanów we krwi jest zasadowica metaboliczna, która u około 50% chorych wymaga interwencji [5].

U chorych poddawanych leczeniu nerkozastępczemu zazwyczaj obecna jest kwasica metaboliczna. Trend w kierunku podwyższenia pH pojawia się po około
3 dobach terapii. W celu uniknięcia nadmiaru zasad we krwi wprowadzono płyny dializacyjne o obniżonym stężeniu dwuwęglanów (20 mmol L-1). Korekcja zasadowicy jest możliwa na dwa sposoby: po pierwsze można zwiększyć przepływ dializatu; w tym mechanizmie więcej cytrynianów ulega eliminacji wraz z płynem dializacyjnym. Z doświadczeń klinicznych wynika, że zwiększenie przepływu dializatu o 20% wystarcza do wyrównania powstałych zaburzeń [7]. Trzeba jednak zwrócić uwagę na fakt, że zwiększenie dawki płynów dializacyjnych tylko z powodu zaburzeń metabolicznych prowadzi do nieuzasadnionego klinicznie wzrostu kosztów terapii [5]. Drugą możliwość daje zmniejszenie przepływu krwi (dawka cytrynianu wymagana do skutecznej antykoagulacji jest proporcjonalna do przepływu krwi). Zmniejszenie przepływu warunkuje redukcję dawki cytrynianów, co w konsekwencji skutkuje ograniczeniem ich przechodzenia do krwioobiegu. Efektem końcowym i pożądanym jest mniejsza liczba molekuł dwuwęglanów powstających z metabolizmu cytrynianów i niższe pH krwi.

Zaburzenia metaboliczne manifestują się w ciągu 30-40 h po rozpoczęciu terapii nerkozastępczej. W przypadku pojawiającej się alkalozy metabolicznej zaleca się najpierw zmniejszenie przepływu krwi, a w przypadku braku efektu podjętych działań – zwiększenie przepływu płynów dializacyjnych. Z powodzeniem stosowano przepływ płynów dializacyjnych nawet do 4 000 mL h-1 [5, 7].

Regionalna antykoagulacja istotnie zmniejsza ryzyko krwawień podczas terapii. Chorzy, u których nie stosowano heparyny, otrzymywali znamiennie mniej jednostek koncentratu krwinek czerwonych, niż otrzymujący lek w ciągłym wlewie [11]. U chorych bez czynników ryzyka krwawień terapia z regionalną antykoagulacją jest bezpieczniejsza, niż prowadzona z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej [4]. Wykazano bowiem niższą śmiertelność w grupie chorych otrzymujących cytryniany w celu antykoagulacji w układzie hemofiltracyjnym [4].

Doświadczenie nabyte podczas prowadzenia rutynowej przyłóżkowej terapii nerkozastępczej u chorych we wczesnym okresie pooperacyjnym umożliwia bezpieczne i skuteczne wykonywanie tych zabiegów metodą regionalnej antykoagulacji cytrynianami. Ten rodzaj antykoagulacji pozwala stosować terapię nerkozastępczą również u chorych z wysokim ryzykiem krwawienia. Utrzymując stężenie wapnia zjonizowanego w układzie w zakresie 0,25-0,35 mmol L-1 i we krwi w zakresie 1,12-1,2 mmol L-1, nie obserwuje się wykrzepienia układu hemodiafiltracyjnego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Bellono R, Auriemma S, Fabbri A, D’Onofrio A, Katz N, Mccullough RA, Ricci Z, Shaw A, Rondo C: The pathophysiology of cardiac surgery-associated acute kidney injury (CSA-AKI). Int J Artif Organs 2008; 31: 166-178.

2.    Oudemans-van Straaten HM, Wester JPJ, de Pont ACJ, Schetz MRC: Anticoagulation strategies in continuous renal replacement therapy: can the choice be evidence based? Intensive Care Med 2006; 134: 188-202.

3.    Kutsogiannis DJ, Gibney N, Stroller D, Gao J: Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation for continuous renal replacement in critically ill patients. Kidney Int 2005; 67: 2361-2367.

4.    Oudemans-vas Straaten HM, Bosman RJ, Koopmans M, van der Voort PHJ, Wester JPJ, van der Spoel JI, Dijksman LM, Zandstra DF: Citrate anticoagulation for continuous venovenous hemofiltration. Crit Care Med 2009; 37: 2-9.

5.    Kindgen-Milles D, Amman J, Kleinekofort W, Morgera S: Treatment of metabolic alkalosis during continuous renal replacement therapy with regional citrate anticoagulation. Int J Artif Org 2008; 31: 363-366.

6.    Monchi M, Berghamas D, Ledoux D, Canivet JL, Dubois B, Damas P: Citrate vs heparin for anticoagulation in continuous veno-venous haemofiltration: a prospective randomized study. Inten Care Med 2004; 30: 260-265.

7.    Morgera S, Schneider M, Slowinski T, Vargas-Hein O, Zuckermann-Becker H, Peters H, Kindgen-Milles D, Neumayer HH: A safe citrate anticoagulation protocol with variable treatment efficacy and excellent control of the acid-base status. Crit Care Med 2009; 37: 2018-2024.

8.    Morgera S: Regional anticoagulation with multiFiltrate
Ci-Ca. Basic principles and clinical implementation. Fresenius Medical Care 2006.

9.    Mehta RL, McDonald BR, Aguilar MM, Ward DM: Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Kidney Int 1990; 38: 976-981.

10.    Meier-Kriesche HU, Gitomer J, Finkel K, DuBose T: Increased total to ionized calcium ratio during continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation. Crit Care Med 2001; 29: 748-752.

11.    Betjes MG, van Oosterom D, van Agteren M, van de Wetering J: Regional citrate versus heparin anticoagulation during venovenous hemofiltration in patients at low risk for bleeding: similar hemofilter survival but significantly less bleeding. J Nephrol 2007; 20: 602-608.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Ewa Kucewicz-Czech
Oddział Kliniczny Kardioanestezji
 i Intensywnej Terapii Śląskiego UM
ul. Szpitalna 2, 41-800 Zabrze
tel.: 0-32 3733724, tel./fax 0-32 273 27 31
e-mail: kardanest@sum.edu.pl

otrzymano/received: 21.08.2009
zaakceptowano/accepted: 21.09.2009